RSS Feed
Twitter
1:36 AM
Thuốc Đích
EGFR-TKIs thuộc về một nhóm tác nhân nhắm mục tiêu mới được
chứng minh là có lợi ở những bệnh nhân mắc NSCLC tiên tiến. Thuốc Erlotinib hiện được
chấp thuận ở nhiều quốc gia như là một tác nhân duy nhất để sử dụng trong cài đặt
dòng thứ hai hoặc thứ ba cho bệnh này. Mặc dù tỷ lệ đáp ứng trong dân số nói
chung không tốt hơn so với những người được nhìn thấy bằng hóa trị tiêu chuẩn,
một nhóm bệnh nhân nhất định có những phản ứng nổi bật và lâu dài. Một số đặc
điểm lâm sàng giúp dự đoán đáp ứng, bao gồm những người không bao giờ hút thuốc,
phụ nữ và những người thuộc dân tộc Đông Á. Những đặc điểm này tương quan với
việc kích hoạt đột biến gen EGFR. Số lượng bản sao gen cao hơn như dự đoán của
phân tích FISH cũng tương quan với khả năng sống sót tốt hơn khi điều trị bằng
tác nhân này. Một lợi ích sống còn đã được chứng minh trong một quần thể bệnh
nhân không được chọn cũng như trong thử nghiệm BR.21 mang tính bước ngoặt. Các
thử nghiệm đang thực hiện tìm cách cải thiện liệu pháp với tác nhân này hơn nữa
với chế độ kết hợp và hiểu rõ hơn về các yếu tố dự đoán lợi ích với trị liệu. Mặc
dù chúng ta chưa ở thời đại y học cá nhân hóa, chúng ta gần gũi với erlotinib
đã trở thành một phần quan trọng trong kho vũ khí ung thư phổi.
Thụ thể yếu tố tăng trưởng (EGFR)
Thụ thể yếu
tố tăng trưởng biểu bì (EGFR) là một thụ thể xuyên màng với miền tyrosine
kinase (TK) tế bào chất có trên nhiều khối u rắn bao gồm ung thư phổi không phải
tế bào nhỏ (NSCLC). Sau khi được kích thích bởi phối tử, con đường xuôi dòng được
kích hoạt dẫn đến tăng trưởng tế bào, sống sót và gây ung thư. Có một số phương
pháp ức chế EGFR bao gồm các kháng thể đơn dòng chống lại vùng bên ngoài và các
chất ức chế phân tử nhỏ của miền TK. Erlotinib và gefitinib là thuốc ức chế
EGFR TK phân tử nhỏ có sẵn bằng miệng, với hiệu quả đã được chứng minh trong
NSCLC. Các tác dụng phụ phổ biến nhất là độc tính trên da và tiêu chảy.
Erlotinib đã được chứng minh là cải thiện khả năng sống sót so với giả dược
trong liệu pháp thứ hai hoặc thứ ba cho NSCLC. Tuy nhiên, erlotinib kết hợp với
hóa trị liệu không cho thấy lợi thế sống sót trong hai nghiên cứu đầu tiên có
thể là do thời gian của hóa trị liệu. Nhìn chung, bệnh nhân có mô học ung thư
biểu mô tuyến, giới tính nữ, dân tộc châu Á và không bao giờ hút thuốc có phản ứng
tốt hơn khi điều trị bằng erlotinib. Điều này có thể liên quan đến sự hiện diện
của đột biến EGFR, thiếu đột biến KRAS hoặc biểu hiện quá mức của EGFR khi được
đo bằng phân tích lai tại chỗ huỳnh quang (FISH). Các nghiên cứu trong tương
lai nên tập trung vào phát triển hơn nữa các yếu tố dự đoán lợi ích lâm sàng với
erlotinib, vượt qua sự đề kháng với erlotinib phát triển ở những người đáp ứng
ban đầu, cũng như giải trình tự erlotinib hiệu quả hơn với hóa trị và kết hợp
thuốc với các thuốc điều trị nhắm mục tiêu khác.
Thụ thể yếu
tố tăng trưởng biểu bì (EGFR) thuộc họ bốn thụ thể: ErbB-1 (EGFR), ErbB-2 (HER2
/ neu), ErbB-3 (HER3) và ErbB-4 (HER4) chịu trách nhiệm cho sự sống của tế bào
( Ciardiello và Tortora 2001 ). EGFR là một thụ thể xuyên màng với miền
tyrosine kinase (TK) bên trong được phosphoryl hóa sau khi liên kết của phối tử
với thụ thể. Việc kích hoạt miền này sau đó sẽ kích thích một số con đường truyền
tín hiệu nội bộ, từ đó ảnh hưởng đến sự tăng sinh, biệt hóa và sinh tồn của tế
bào ( Herbst 2004 ). Có bằng chứng cho thấy rằng quá trình này có thể thúc đẩy
sự phát triển và di căn ung thư ( Engebraaten et al 1993 ; Chan et al 1999 ).
Có một số
phương pháp ức chế con đường EGFR bao gồm kháng thể đơn dòng EGFR và thuốc ức
chế phân tử nhỏ của TK. Cetuximab (Erbitux ® ; Imclone Systems Inc.,
Branchburg, NJ, USA) là một kháng thể đơn dòng người / chuột tinh tinh chống lại
miền ngoại bào của EGFR và được chấp thuận sử dụng trong ung thư đại trực tràng
và đầu và cổ ( Cuckyham et al 2004 ; Saltz et al 2004 ; Bonner et al 2004 ).
Cetuximab cạnh tranh ngăn chặn sự ràng buộc của EGF và các phối tử khác với
EGFR, do đó ngăn chặn sự kích hoạt của TK hạ lưu dẫn đến ngừng tăng trưởng và
apoptosis ( Gill et al 1984 ; Sato et al 1983 ; Baselga 2000). Một kháng thể
EGFR khác là panitumomab (Vectibix ® ; Amgen, Thousand Oaks, CA, USA) được nhân
hóa hoàn toàn và được phê duyệt cho bệnh ung thư đại trực tràng di căn. Việc sử
dụng kháng thể nhắm mục tiêu EGFR đang được nghiên cứu tích cực trong bệnh ung
thư phổi, nhưng không có hiệu quả đã được chứng minh tại thời điểm này.
Một phương
pháp khác để ngăn chặn EGFR là bằng cách ức chế miền TK tế bào chất. Gefitinib
(Iressa ® ; AstraZenica Enterprises , Wilmington, DE, USA) và erlotinib
(Tarceva ® ; Genentech, So San Francisco, USA) đều là những chất ức chế EGFR TK
phân tử nhỏ có sẵn. Gefitinib ban đầu được chấp thuận tại Hoa Kỳ dựa trên tỷ lệ
đáp ứng và tỷ lệ sống sót đáng khích lệ trong các nghiên cứu pha II ( Fukuoka
et al 2003 ; Kris et al 2003 ), nhưng sau đó đã bị rút khỏi thị trường Bắc Mỹ
khi thử nghiệm ngẫu nhiên giai đoạn III (ISEL) thất bại cho thấy lợi ích sống
còn so với giả dược ( Thatcher et al 2005). Tuy nhiên, Erlotinib hiện được chấp
thuận sử dụng như liệu pháp thứ hai hoặc thứ ba ở bệnh nhân ung thư phổi không
phải tế bào nhỏ (NSCLC) dựa trên thử nghiệm BR.21 mang tính bước ngoặt cho thấy
lợi thế sống còn có ý nghĩa thống kê của thuốc so với giả dược ( Shepherd 2005
), cũng như kết hợp với gemcitabine trong ung thư tuyến tụy tiến triển cục bộ
hoặc di căn ( Moore et al 2007 ).
Thử nghiệm dùng thuốc Erlotinib giai đoạn I
Thử nghiệm
erlotinib giai đoạn I ban đầu ở các khối u rắn đã đánh giá các liều khác nhau
(25, 50, 100, 150, 200 mg) và lịch trình (d1 Chuyện3 hàng tuần trong 3 tuần cứ
sau 28 ngày, hàng ngày trong 3 tuần cứ sau 28 ngày; ) và tìm thấy liều dung nạp
tối đa (MTD) là 150 mg mỗi ngày ( Hidalgo et al 2001). Các độc tính phổ biến nhất
là tiêu chảy (25% mật67% tùy theo liều) và phát ban (59%). Tiêu chảy chủ yếu là
độ 1 và 2 và được cải thiện với các chất chống tiêu chảy. Các độc tính trên da
chủ yếu ở mặt và thân trên và thuộc loại mụn mủ. Phát ban xuất hiện 1 tuần 2 tuần
sau khi bắt đầu trị liệu và giảm dần vào tuần thứ 4 mà không bị gián đoạn
erlotinib. Phát hiện sinh thiết da phổ biến nhất là thâm nhiễm neutriphilic của
lớp hạ bì. Bệnh nhân có biểu hiện ở da có nồng độ erlotinib dưới đường cong
(AUC) cao hơn so với những người không thay đổi da. Mức AUC cao hơn không tương
quan với tiêu chảy mặc dù. Dược động học của erlotinib không phụ thuộc vào liều
và không có sự tích lũy thuốc với liều hàng ngày liên tục.
Phác đồ
hàng tuần đã được khám phá thêm ở những bệnh nhân mắc NSCLC giai đoạn tiến triển
với việc tăng liều 1200 mg, 1600 mg và 2000 mg, nhưng đã bị ngừng do tỷ lệ đáp ứng
thấp (5%) ( Milton et al 2006 ).
Erlotinib là lựa chọn thứ hai hoặc thứ ba trong điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC)
Dựa trên
các kết quả đầy hứa hẹn trong các nghiên cứu pha I, cũng như các kết quả giai
đoạn II đáng khích lệ sớm với tác nhân liên quan gefitinib (IDEAL 1 và 2) tiếp
tục phát triển trong NSCLC ( Fukuoka et al 2003 ; Kris et al 2003 ). Năm mươi bảy
bệnh nhân bị NSCLC chịu nhiệt hoặc tái phát giai đoạn II hoặc IV đã được điều
trị bằng erlotinib trong một nghiên cứu tác nhân đơn pha II ( Perez-Solar et al
2004). Chỉ những bệnh nhân có biểu hiện EGFR dương tính trên hóa mô miễn dịch
(IHC) mới được đưa vào và tỷ lệ đáp ứng tổng thể là 12,3% được báo cáo. Điều
thú vị là tất cả các bệnh nhân đáp ứng đều bị phát ban, cũng như 95% những người
mắc bệnh ổn định, so với chỉ 54% những người mắc bệnh tiến triển. Bệnh nhân bị
phát ban cũng có thời gian sống trung bình lâu hơn (không phát ban: 1,5 tháng;
độ 1: 8,5 tháng; độ 2, 3: 19,6 tháng). Phát ban là yếu tố dự báo quan trọng nhất
về sự sống còn trong phân tích đa biến. Tuy nhiên, cường độ nhuộm EGFR không ảnh
hưởng đến tốc độ phản ứng hoặc tỷ lệ sống.
Những kết
quả đáng khích lệ này đã dẫn đến một thử nghiệm kiểm soát giả dược mù đôi ngẫu
nhiên (BR.21) ở những bệnh nhân mắc NSCLC được điều trị trước đó ( Shepherd et
al 2005 ). Bệnh nhân có một hoặc hai chế độ hóa trị liệu trước đó được bao gồm.
Điểm cuối chính là tỷ lệ sống chung (HĐH) và điểm cuối thứ cấp bao gồm tỷ lệ sống
không tiến triển (PFS), tốc độ phản hồi, thời gian đáp ứng, độc tính và chất lượng
cuộc sống (QoL) sẽ được thảo luận sau trong bài đánh giá này. Điều thú vị là, bệnh
nhân có tình trạng hiệu suất ECOG là 3 cũng được phép tham gia vào nghiên cứu
này, một dân số thường được loại trừ khỏi các thử nghiệm hóa trị. Một ngẫu
nhiên 2: 1 đã được thực hiện với erlotinib 150 mg mỗi ngày so với giả dược.
Tỷ lệ đáp ứng
trong thử nghiệm BR.21 với erlotinib là 8,9% với thời gian phản hồi trung bình
là 7,9 tháng. Tỷ lệ đáp ứng tương tự đã được báo cáo đối với các loại thuốc hóa
trị được phê duyệt trong môi trường này, docetaxel và pemetrexed ( Shepherd et
al 2000 ; Fossella et al 2000 ; Hanna et al 2004). Trong nghiên cứu BR.21, tỷ lệ
đáp ứng thậm chí còn cao hơn ở những bệnh nhân sau: phụ nữ (14,4%), không bao
giờ hút thuốc (24,7%), những người có dân tộc châu Á (18,9%) và những người có
mô học ung thư biểu mô tuyến (13,9%) . Số lượng các chế độ, tuổi hoặc tình trạng
thực hiện trước đó không ảnh hưởng đến tỷ lệ đáp ứng. Các khối u có độ nhạy>
10% EGFR do IHC và / hoặc kích hoạt các đột biến trong EGFR (được thảo luận dưới
đây) cũng có tỷ lệ đáp ứng cao hơn. Các nghiên cứu tương quan được thực hiện
trong nghiên cứu BR.21 sẽ được thảo luận sau trong tổng quan này.
Như mong đợi,
độc tính phổ biến nhất được thấy trong thử nghiệm này là tiêu chảy và phát ban
như đã thấy trong các nghiên cứu trước đây. Giảm liều được thực hiện ở 12% bệnh
nhân do phát ban và 5% cho tiêu chảy. Erlotinib đã bị ngừng chỉ ở 5% bệnh nhân
do độc tính. Trái ngược với hầu hết các tác nhân gây độc tế bào, giảm bạch cầu
cấp 3 hoặc 4 không được báo cáo với erlotinib. Trong nghiên cứu BR.21, thâm nhiễm
phổi và viêm phổi (3%) được nhìn thấy như nhau ở erlotinib so với giả dược. Một
bệnh nhân đã chết trên mỗi cánh tay do viêm phổi có khả năng liên quan đến ung
thư phổi tiềm ẩn chứ không phải do thuốc. Điều này là yên tâm, nhưng viêm phổi
là một độc tính được biết đến với nhóm tác nhân này và vẫn nên thận trọng với
thuốc này ở những bệnh nhân bị xơ phổi tiềm ẩn.
Dữ liệu độc
tính bổ sung đã được trình bày trên 4383 bệnh nhân từ Châu Âu đã đăng ký tham
gia thử nghiệm mở nhãn truy cập mở rộng của erlotinib (TRUST). Phát ban và tiêu
chảy vẫn là độc tính chiếm ưu thế với tỷ lệ các tác dụng phụ liên quan đến điều
trị nghiêm trọng chỉ 5%. Phát ban đã được nhìn thấy ở 70% bệnh nhân, bằng 84%
thời gian là độ 1 hoặc 2. Chỉ có 14% bệnh nhân cần giảm liều ( Gatzemeier et al
2007a ).
PFS trung vị
với erlotinib so với giả dược lần lượt là 2,2 tháng và 1,8 tháng (tỷ lệ nguy hiểm
được điều chỉnh, 0,61; khoảng tin cậy 95%, 0,51 Ít0,74; p <0,001). Trong
phân tích đa biến, tỷ lệ sống sót được cải thiện với ý nghĩa thống kê ở những bệnh
nhân có mô học ung thư biểu mô tuyến, không bao giờ hút thuốc hoặc dân tộc châu
Á. Tuy nhiên, tình dục, tuổi tác và tình trạng hiệu suất không ảnh hưởng đến sự
sống còn. Nhìn chung, hệ điều hành trung bình là 6,7 tháng ở bệnh nhân được điều
trị bằng erlotinib so với 4,7 tháng ở nhóm giả dược. Hệ điều hành trung bình
tương tự đã được báo cáo với docetaxel bậc hai và pemetrexed (8,3 tháng, 7,9
tháng) ( Hanna et al 2004). Hiện tại, erlotinib là loại thuốc duy nhất được phê
duyệt cho trị liệu bậc ba trong NSCLC ở Hoa Kỳ và là một trong ba loại thuốc
duy nhất được phê duyệt cho trị liệu dòng thứ hai. Các đại lý cũng được phê duyệt
để sử dụng ở châu Âu và Canada dựa trên kết quả đáng khích lệ của thử nghiệm
này.
Erlotinib là liệu pháp đầu tay trong điều trị ung thư phổi không tế bao nhỏ NSCLC
Trong nhiều
năm, tiêu chuẩn chăm sóc cho điều trị đầu tiên của NSCLC là nhân đôi hóa trị liệu.
Nhiều thử nghiệm đã tìm cách cải thiện khả năng sống sót trung bình 8 tháng 10
thường thấy. Những nghiên cứu này bao gồm sự kết hợp hóa trị liệu khác nhau của
hai và ba loại thuốc và bổ sung các tác nhân nhắm mục tiêu vào mục tiêu hóa trị
liệu. Như được tóm tắt trong thử nghiệm ECOG 1594 của 4 cặp bạch kim khác nhau,
tất cả đều có cùng tỷ lệ đáp ứng và tỷ lệ sống sót chung, một bình nguyên về hiệu
quả hóa trị liệu với chế độ điều trị song song đã đạt được ( Schiller et al
2002 ). Ngoài ra, không có chế độ sinh ba nào được chứng minh là vượt trội về
khả năng sống sót ( Delbaldo et al 2004 ). Các thử nghiệm với các tác nhân được
nhắm mục tiêu cũng không thể hiện được lợi ích khi thêm vào hóa trị liệu song
song (Herbst et al 2005a ; Giaconne et al 2004 ). Ngoại lệ cho điều này là ECOG
E4599 đã so sánh hóa trị đơn thuần với hóa trị liệu cộng với bevacizumab
(Avastin ® ; Genentech, So San Francisco, CA, USA) ( Sandler et al 2006a). Bệnh
nhân được dùng carboplatin cộng với paclitaxel có hoặc không có kháng thể kháng
VEGF đơn dòng. Tỷ lệ đáp ứng và hệ điều hành trung bình đã được cải thiện trong
nhánh bevacizumab. Nghiên cứu này đã dẫn đến sự chấp thuận của bevacizumab kết hợp
với hóa trị liệu cho liệu pháp đầu tay ở những bệnh nhân mắc NSCLC tiên tiến ở
Hoa Kỳ. Tuy nhiên, 15 trường hợp tử vong liên quan đến điều trị đã được báo cáo
ở nhánh bevacizumab trong đó có 5 bệnh nhân bị xuất huyết phổi. Một thử nghiệm
xác nhận ở châu Âu (AVAiL) đã được báo cáo cho thấy sự cải thiện PFS với việc bổ
sung bevacizumab vào cisplatin và gemcitabine, nhưng dữ liệu sinh tồn nói chung
chưa được trình bày ( Manegold et al 2007). Độc tính ít nghiêm trọng hơn những
gì đã thấy trong E4599, mặc dù chảy máu vẫn là một vấn đề đáng lo ngại.
Bevacizumab cộng với một cặp song song bạch kim vẫn là chế độ sinh ba duy nhất
được chứng minh là cải thiện khả năng sống sót trong điều trị đầu tiên của
NSCLC tiên tiến.
Cũng như
các tác nhân nhắm mục tiêu khác, khi erlotinib được thêm vào hóa trị liệu tuyến
đầu, kết quả thật đáng thất vọng. Mặc dù khuyến khích các nghiên cứu tiền lâm
sàng với sự kết hợp giữa erlotinib và hóa trị liệu ( Gumerlock et al 2003 ),
hai thử nghiệm ngẫu nhiên lớn về erlotinib cộng với hóa trị liệu song tuyến đầu
tiên trong NSCLC giai đoạn tiên tiến cho thấy không có lợi thế khi bổ sung
erlotinib. Thử nghiệm TRIBUTE được thực hiện ở những bệnh nhân chưa từng điều
trị NSCLC tiên tiến hoặc di căn được điều trị bằng hóa trị liệu cộng với erlotinib
so với giả dược ( Herbst et al 2005a ). Bệnh nhân nhận được paclitaxel 200 mg /
m 2tiếp theo là carboplatin (AUC 6) cứ sau 21 ngày trong 6 chu kỳ cộng với
erlotinib ở mức 150 mg / ngày so với giả dược. Với hơn một nghìn bệnh nhân được
điều trị, không có sự khác biệt về tỷ lệ sống trung bình, thời gian tiến triển
hoặc tỷ lệ đáp ứng khách quan. Ngoài ra, không có mối tương quan giữa mức độ biểu
hiện và kết quả của EGFR. Tuy nhiên, tỷ lệ đáp ứng cao hơn ở những người không
bao giờ hút thuốc được điều trị trên nhánh erlotinib (30% so với 11%). Những bệnh
nhân này cũng có khả năng sống sót được cải thiện khi điều trị bằng hóa trị và
erlotinib (22,5 tháng) so với giả dược (10,1 tháng) không phụ thuộc vào mô học
khối u.
Một nghiên
cứu ngẫu nhiên có đối chứng giả dược khác (TALENT) đã được báo cáo trong điều
trị ngây thơ giai đoạn III hoặc IV NSCLC ( Gatzemeier et al 2007b ). Trong
nghiên cứu này, bệnh nhân đã nhận được 6 chu kỳ cisplatin (80 mg / m 2 d1) và
gemcitabine (1250 mg / m 2d1, 8) cộng với erlotinib (150 mg mỗi ngày) hoặc giả
dược với bệnh nhân đáp ứng tiếp tục dùng thuốc nghiên cứu cho đến khi tiến triển.
Dược động học của gemcitabine hoặc cisplatin không bị thay đổi bởi erlotinib. Một
lần nữa, không có sự khác biệt về tỷ lệ đáp ứng, tỷ lệ sống sót chung, thời
gian tiến triển và thời gian tiến triển triệu chứng với 1172 bệnh nhân tham
gia. Ngoại lệ cho điều này là một lợi ích sinh tồn được thấy trong phân tích tập
hợp con không bao giờ hút thuốc. Dựa trên hai thử nghiệm ngẫu nhiên này,
erlotinib không có vai trò trong điều trị đầu tay khi được dùng đồng thời với
hóa trị liệu trong một quần thể bệnh nhân không được chọn.
Nhiều cách
giải thích khác nhau đã được đề xuất cho các kết quả âm tính được báo cáo trong
các thử nghiệm TALENT và TRIBUTE. Gumerlock lập luận rằng kể từ khi erlotinib dẫn
đến bắt giữ G1, hiệu quả của hóa trị liệu bị ảnh hưởng do sự phụ thuộc vào giảm
thiểu ( Gumerlock et al 2003 ). Để giải quyết vấn đề này, các nhà điều tra đã
xem xét giải trình tự erlotinib và hóa trị liệu để các tế bào được giải phóng
khỏi sự bắt giữ G1 kịp thời để hóa trị có hiệu quả. Một giai đoạn tôi nghiên cứu
đánh giá việc quản lý tuần tự của docetaxel và erlotinib đã được hoàn thành (
Davies et al 2005 ). Có hai nhánh trong nghiên cứu này với cánh tay A nhận docetaxel
(70 thép75 mg / m 2 ) cứ sau 21 ngày theo sau là erlotinib (600 mật800 mg) hàng
tuần vào các ngày 2, 9, 16. MTD là docetaxel 70 mg / m 2và erlotinib 600 mg. Ở
cánh tay B, bệnh nhân được điều trị bằng docetaxel (70 thép75 mg / m 2 ) cứ sau
21 ngày và erlotinib (150 Phản300 mg) mỗi ngày vào ngày 2 16. MTD trong nhánh
này là docetaxel 70 mg / m 2 và erlotinib 200 mg. Phản ứng đã được nhìn thấy ở
8 trong số 22 bệnh nhân NSCLC (4 PR, 4 MR). Các nghiên cứu pha II đang được tiến
hành theo nhánh B. Tại một bài thuyết trình cập nhật năm 2007, tỷ lệ đáp ứng với
phương pháp này là 38% (2 CR và 12 PR của 39 bệnh nhân) với thời gian tiến triển
5,6 tháng và chưa đạt được tỷ lệ sống trung bình ( Davies et al 2007 ). Một thiết
kế thử nghiệm tương tự với pemetrexed đang diễn ra. Với những kết quả đáng
khích lệ này, vai trò của erlotinib kết hợp với hóa trị liệu trong điều trị đầu
tay có thể được giải quyết lại bằng cách sử dụng phương pháp giải trình tự xung
này.
Một thử
nghiệm ngẫu nhiên giai đoạn II được trình bày tại cuộc họp ASCO năm nay đã đánh
giá các chiến lược khác nhau của erlotinib liều (150 mg hoặc 1500 mg) được đưa
ra chỉ trong 2 ngày trước khi hóa trị hoặc ở liều cao hơn trong 2 ngày sau hóa
trị ( Riely et al 2007 ). Cách tiếp cận này không tốt hơn thử nghiệm TRIBUTE với
tỷ lệ phản hồi từ 18% đến 35% và tỷ lệ sống trung bình là 15 tháng.
Erlotinib kết
hợp với hóa trị liệu tuyến đầu cũng đang được nghiên cứu trong các quần thể chọn
lọc như không bao giờ hút thuốc. Thử nghiệm Ung thư và Bệnh bạch cầu Nhóm B
(CALGB) 30406 là một nghiên cứu ngẫu nhiên giai đoạn II đang tiến hành đánh giá
erlotinib đơn thuần hoặc kết hợp với carboplatin / paclitaxel là liệu pháp đầu
tiên cho ánh sáng và không bao giờ hút thuốc. ECOG cũng đang xem xét một thử
nghiệm trong dân số này bao gồm quản lý carboplatin và paclitaxel có hoặc không
có erlotinib (và bao gồm cả bevacizumab cho bệnh nhân đủ điều kiện sử dụng
bevacizumab). Cả hai thử nghiệm này cũng bao gồm các mối tương quan sâu rộng
đánh giá EGFR IHC, trạng thái đột biến của EGFR, biểu hiện EGFR theo FISH, trạng
thái đột biến KRAS và phân tích proteomic.
Hiện tại, sự
kết hợp của erlotinib cộng với hóa trị liệu tuyến đầu nên được xem là thử nghiệm
và tập trung vào việc xác định tiêu chí lựa chọn bệnh nhân hoặc cải thiện trình
tự. Thật không may, giống như các nghiên cứu về erlotinib cộng với hóa trị liệu
trong các quần thể không được chọn, các nghiên cứu về tác nhân đơn lẻ erlotinib
đầu tiên đã gây thất vọng cho đến nay. Thử nghiệm ECOG 3503 hoàn thành gần đây
về erlotinib dòng đầu tiên đã tìm cách thu thập dữ liệu bổ sung để lựa chọn bệnh
nhân ( Kolesar et al 2007). Nghiên cứu này đã thu nhận 118 bệnh nhân đủ điều kiện
được điều trị đầu tay bằng erlotinib cho NSCLC giai đoạn tiến triển. Bệnh nhân
được bắt đầu ở mức 150 mg mỗi ngày và tăng dần sau mỗi 2 tuần đến liều tối đa
250 mg mỗi ngày khi dung nạp với phát ban là tiêu chí chính. Tỷ lệ đáp ứng là
7% với thời gian sống trung bình là 7,9 tháng. Phát ban có tương quan với khả
năng sống sót được cải thiện, nhưng không theo thống kê.
Một nghiên
cứu giai đoạn II đánh giá vai trò của erlotinib tác nhân đơn lẻ trong điều trị
đầu tay cho bệnh nhân NSCLC giai đoạn III đã ghi nhận 53 bệnh nhân và báo cáo
ORR là 22,7% và tỷ lệ kiểm soát bệnh là 52,8% ( Giaccone et al 2006). Thời gian
trả lời trung bình cho những người trả lời là 11 tháng. Không bao giờ những người
hút thuốc phản ứng tốt hơn với hệ điều hành 1 năm là 54% và thời gian sống
trung bình là 13 tháng. Thời gian sống sót trung bình cho tất cả bệnh nhân
trong thử nghiệm là 13 tháng. Như đã nêu trước đây, hệ điều hành trung bình
trong E 4599 là 12,3 tháng với sự kết hợp hóa trị và bevacizumab. Trong nghiên
cứu erlotinib tác nhân duy nhất, các yếu tố sau tương quan với tỷ lệ sống trung
bình tốt hơn: độc tính da độ 2/3 (19,7 tháng so với 2,7 tháng ở độ 0), ung thư
biểu mô phế quản (BAC) hoặc ung thư tuyến adenocarcinoma, tuổi <70
erlotinib, đột biến EGFR (20 mo so với 12,6 mo ở kiểu hoang dã) và kiểu hoang
dã KRAS (20 mo so với 5,7 mo ở các thể đột biến). Phản ứng cao hơn đã được nhìn
thấy trong mô học adenocarcinoma và BAC và không bao giờ hút thuốc.
Thử nghiệm
Jackman tập trung vào bệnh nhân cao tuổi và 80 bệnh nhân> 70 tuổi bị NSCLC
tiên tiến hoặc di căn được điều trị bằng erlotinib hàng ngày đầu tiên 150 mg (
Jackman et al 2007) cho đến khi bệnh tiến triển. Độc tính chủ yếu là phát ban cấp
1 hoặc 2 và tiêu chảy. Mười hai bệnh nhân (15%) đã được loại bỏ khỏi nghiên cứu
thứ phát do tác dụng phụ trong đó có một trường hợp tử vong. Tỷ lệ kiểm soát bệnh
là 51% bao gồm 10% PR. Thời gian sống sót trung bình của tất cả bệnh nhân là
10,9 tháng với hệ điều hành 2 năm là 19%. Điều thú vị là tất cả các bệnh nhân bị
đột biến gen EGFR đều kiểm soát bệnh với thời gian tiến triển và hệ điều hành
kéo dài. Đột biến EGFR là phổ biến hơn ở những bệnh nhân có tiền sử hút thuốc
lá <15 năm. Sáu bệnh nhân bị đột biến KRAS đã không đáp ứng và có kết quả xấu.
Không có bệnh nhân nào có cả đột biến KRAS và EGFR. Yếu tố khác tương quan với
đáp ứng và khả năng sống sót tốt hơn là sự phát triển của phát ban liên quan đến
erlotinib.
Gần đây, một
thử nghiệm ngẫu nhiên giai đoạn II đã được báo cáo so sánh erlotinib đơn thuốc
đầu tiên (n = 52) với hóa trị liệu carboplatin / paclitaxel (n = 51) ở bệnh
nhân NSCLC giai đoạn tiến triển với tình trạng hiệu suất ECOG là 2 (PS 2) (
Lilenbaum và cộng sự 2006). Tỷ lệ đáp ứng với erlotinib so với hóa trị liệu lần
lượt là 2% và 12%. Hệ điều hành trung bình tốt hơn với hóa trị liệu cũng như cải
thiện chứng đau ngực. Tuy nhiên, không có sự khác biệt đáng kể trong các thông
số QoL khác giữa hai nhóm. Điều thú vị là không có bệnh nhân nào trong số 9 bệnh
nhân ở nhánh erlotinib bị đột biến gen EGFR, trong khi đó, 3 trong số 11 bệnh
nhân bị đột biến KRAS. Số lượng bệnh nhân được thử nghiệm là quá ít so với bất
kỳ kết luận có ý nghĩa nào về mối quan hệ của các đột biến này với kết quả của
nghiên cứu này. Nhìn chung, nghiên cứu ngẫu nhiên giai đoạn II này cho thấy rằng
hóa trị liệu có thể được đưa ra một cách an toàn cho bệnh nhân có PS là 2 và tỷ
lệ đáp ứng tốt hơn so với erlotinib tác nhân đơn lẻ.
Dữ liệu với
erlotinib tác nhân đơn hàng đầu tiên bị hạn chế, và nó không nên được coi là một
cách tiếp cận tiêu chuẩn. Các thử nghiệm đang diễn ra ở các quần thể được chọn
có cảm giác có khả năng đáp ứng cao hơn, hoặc có nguy cơ tăng độc tính rõ ràng
được bảo hành. Có nhiều nghiên cứu pha II đang diễn ra và một số báo cáo ở những
bệnh nhân được lựa chọn theo tiêu chí lâm sàng (không bao giờ hút thuốc) và hoặc
tiêu chí phân tử (đột biến EGFR, hoặc biểu hiện quá mức EGFR) ( Inoue et al
2006 ; Paz-Ares et al 2006 ; Sequist et al 2007 ). Ngoài ra, một thử nghiệm ở
Châu Âu giai đoạn III trên 300 bệnh nhân đã chọn ngẫu nhiên phụ nữ không bao giờ
hút thuốc hóa trị liệu hoặc erlotinib như một tác nhân duy nhất như liệu pháp đầu
tay.
Thuốc erlotinib được dùng ở các giai đoạn khác của bệnh
Đánh giá
này tập trung vào erlotinib trong NSCLC giai đoạn tiên tiến, nhưng loại thuốc
này cũng đang được nghiên cứu trong các giai đoạn trước của bệnh. Một thử nghiệm
bổ trợ đang diễn ra, RADIANT, được mở rộng trên toàn thế giới cho những bệnh
nhân bị NSCLC ở giai đoạn I II II đã hồi phục, những người có bằng chứng về biểu
hiện quá mức của EGFR bởi IHC hoặc FISH. Bệnh nhân đủ điều kiện sẽ được chọn ngẫu
nhiên 2 năm erlotinib hoặc theo dõi, sau khi hoàn thành hóa trị liệu bổ trợ
theo quyết định của bác sĩ điều trị. Các thử nghiệm điều trị bổ trợ Neo với
erlotinib cũng đã được thực hiện, chủ yếu đánh giá các thay đổi phân tử trong
khối u dự đoán đáp ứng.
Việc thăm
dò thêm về thuốc trong bệnh tiến triển cục bộ đang được tiến hành thận trọng với
kết quả đáng ngạc nhiên và đáng thất vọng của SWOG 0023 với gefitinib. SWOG
0023 ghi danh bệnh nhân mắc NSCLC giai đoạn IIIB và điều trị cho họ bằng hóa trị
và xạ trị, sau đó là hóa trị liệu củng cố, sau đó là ngẫu nhiên hóa với
gefitinib hoặc giả dược ( Kelly và cộng sự 2007 ). Các kết quả đáng ngạc nhiên
cho thấy tỷ lệ sống sót giảm khi bổ sung gefitinib, chủ yếu là do tử vong do
ung thư quá mức ở cánh tay đó. Những kết quả này rõ ràng đã làm giảm sự nhiệt
tình trong nghiên cứu sâu hơn về EGFR-TKIs sau khi hoàn thành hóa trị và xạ trị
cho bệnh tiến triển cục bộ. Họ nói với sự thận trọng trong môi trường bổ trợ,
nhưng thử nghiệm RADIANT vẫn là một nghiên cứu quan trọng.
Chất lượng cuộc sống của bệnh nhân khi dùng thuốc Erlotinib
Một trong
những ưu điểm chính của erlotinib so với hóa trị liệu là chất lượng cuộc sống
(QoL). Cải thiện QoL đã được đánh giá trong thử nghiệm BR.21 ( Shepherd et al
2005 ) bằng cách sử dụng tổ chức châu Âu để nghiên cứu và điều trị ung thư
(EORTC) Câu hỏi QQL QQL và mô-đun phổi QLQ-LC13 ( Bezjak et al 2006 ). Điểm cuối
của phân tích QoL là xác định thời gian trở nên tồi tệ hơn khi ho, khó thở và
đau. Những bệnh nhân đang dùng erlotinib có thời gian lâu hơn để giảm các triệu
chứng và cải thiện 34% có thể cải thiện 34% trong các triệu chứng liên quan đến
ung thư phổi. QoL cải thiện 9% (p <0,0001) ở những bệnh nhân đang dùng
erlotinib.
QoL cũng được
đo trong thử nghiệm giai đoạn II ban đầu với thuốc và tỷ lệ mắc các triệu chứng
ung thư phổi bao gồm mệt mỏi, ho và khó thở sau khi erlotinib được bắt đầu ở 57
bệnh nhân trong nghiên cứu ( Perez-Soler et al 2004 ).
Dự đoán đáp ứng với erlotinib
Chúng ta
đang bước vào kỷ nguyên của y học cá nhân hóa, với hy vọng rằng chúng ta có thể
dự đoán trước được những tác nhân nào sẽ tốt nhất cho từng bệnh nhân. Mặc dù tiến
bộ đang được thực hiện với các tác nhân hóa trị liệu truyền thống, chúng ta gần
với thực tế này hơn với các tác nhân nhắm mục tiêu mới hơn, đặc biệt là
erlotinib. Phát hiện biểu hiện EGFR và các đột biến cụ thể trong gen cho phép lựa
chọn bệnh nhân có khả năng hưởng lợi nhiều nhất từ thuốc.
Thụ thể EGFR
Thụ thể
EGFR đã được phát hiện trong biểu mô phế quản của những người nghiện thuốc lá nặng
có nguy cơ phát triển ung thư phổi ( Franklin et al 2002 ). Mức độ biểu hiện của
EGFR có thể được đánh giá bằng hóa mô miễn dịch (IHC) và số bản sao gen EGFR bằng
huỳnh quang trong lai tạo tại chỗ (FISH). Hirsch và các đồng nghiệp đã đánh giá
183 mẫu khối u NSCLC bằng IHC và FISH ( Hirsch et al 2003 ). Biểu hiện quá mức
của EGFR được quan sát thấy ở 62% bệnh nhân mắc NSCLC bị ung thư biểu mô tế bào
vảy, mô học phổ biến nhất liên quan đến biểu hiện cao. Mức độ biểu hiện không
tương quan với tỷ lệ sống, giai đoạn, tuổi, giới tính hoặc hút thuốc. Các khối
u biệt hóa tốt có mức độ biểu hiện EGFR cao hơn so với các khối u biệt hóa kém.
Gen EGFR nằm
trên nhiễm sắc thể 7p12 và Hirsch đã tìm thấy 4 mẫu FISH chính trong 183 mẫu khối
u được thử nghiệm ( Hirsch et al 2003 ). Mức độ biểu hiện EGFR thấp của IHC có
liên quan đến 2 mẫu FISH sau: phân chia cân bằng (gen EGFR bằng nhau và chr 7)
và trisomy cân bằng (tăng mức độ thấp tương tự ở cả gen EGFR và chr 7). Mức độ
biểu hiện EGFR cao có liên quan đến đa hình cân bằng (mức tăng cao tương tự ở
gen EGFR và chr 7) và khuếch đại gen EGFR (tăng gen không cân bằng của gen
EGFR). Những mẫu FISH này không tương quan với đặc điểm của bệnh nhân. Một bản
sao gen thấp có liên quan đến mô học tế bào không vảy.
Trong một
nghiên cứu khác sử dụng công nghệ FISH, 42 mẫu NSCLC nhỏ từ các bệnh nhân được
điều trị bằng gefitinib đã được kiểm tra bằng EGFR bởi FISH và tìm đột biến ở
EGFR ( Daniele et al 2007 ). DNA được trích xuất và giải trình tự bằng PCR.
EGFR được khuếch đại và đánh giá tình trạng đột biến và số lượng bản sao gen. Bảy
trong số 7 bệnh nhân (100%) bị đột biến EGFR (6 ở Exon 19 và 1 ở Exon 21) đã phản
ứng với gefitinib so với 5 trên 35 (14%) mà không bị đột biến (p <0,0001).
Phân tích FISH đã có thể phát hiện sự gia tăng gen EGFR và số lượng bản sao nhiễm
sắc thể 7 tương quan với các đột biến EGFR cụ thể. Trong một nghiên cứu khác của
gefitinib, 102 mẫu khối u NSCLC đã được FISH đánh giá về số lượng bản sao gen (
Cappuzzo et al 2005). Khuếch đại gen EGFR và một polysomy cao có liên quan đến
đáp ứng tốt hơn, TTP và HĐH (18,7 tháng so với 7 tháng). Ngoài ra, các đột biến
EGFR, bằng cách giải trình tự DNA, đã được chứng minh là có liên quan đến phản ứng
tốt hơn và TTP nhưng không phải là HĐH.
Trong một
báo cáo gần đây về bệnh nhân mắc BAC, khuếch đại gen kết hợp với đột biến EGFR
(exon 19, 21) đã được chứng minh là yếu tố dự báo mạnh về đáp ứng với erlotinib
( Miller et al 2006 ). Bệnh nhân có cả đột biến kích hoạt EGFR và khuếch đại
gen có tỷ lệ đáp ứng 90% và hệ điều hành trung bình là 35 tháng. So sánh, bệnh
nhân không có đột biến và không khuếch đại gen có tỷ lệ đáp ứng 4% và hệ điều
hành trung bình là 15 tháng.
Trong
nghiên cứu BR.21, biểu hiện EGFR trong nhóm được điều trị bằng erlotinib có
liên quan đến phản ứng tốt hơn mà không có lợi thế sống sót ( Tsao et al 2005
). Do đó, biểu hiện EGFR chỉ bằng IHC dường như không hữu ích trong việc dự
đoán khả năng sống sót sau khi điều trị bằng erlotinib. Tuy nhiên, phân tích
FISH từ BR.21 đã cho thấy một lợi ích đáng chú ý trong việc sống sót đối với
các bệnh nhân dương tính với EGFR FISH so với các bệnh nhân âm tính FISH (p =
0,002).
Gần đây, có
ý kiến cho rằng các khối u NSCLC từ các quần thể phương Tây âm tính với EGFR
của FISH và IHC không đáp ứng với gefitinib ( Hirsch et al 2007 ). Trong nghiên
cứu này, bệnh nhân có khối u dương tính EGFR của cả FISH và IHC có thời gian sống
trung bình là 21 tháng so với 6 tháng với khối u âm tính FISH và IHC. Kết quả
tương tự đã được tìm thấy trong thử nghiệm ONCOBELL điều trị bệnh nhân NSCLC có
khối u dương tính với EGFR với gefitinib ( Cappuzzo et al 2007). FISH là một
phương thức chẩn đoán chính xác hơn cho lựa chọn bệnh nhân EGFR-TKI, hơn IHC.
Nghiên cứu gần đây của TRUST, truy cập mở châu Âu erlotinib, cũng xác nhận lợi
ích gia tăng của FISH so với IHC. Bệnh nhân có khối u dương tính EGFR IHC có HR
cho tỷ lệ sống là 0,75, p = 0,1, nhưng những người có khối u dương tính FISH có
HR cho tỷ lệ sống 0,53, p = 0,02 ( Schneider et al 2007 ). Mặc dù có sự phù hợp
cao với tính tích cực của EGFR bởi FISH và IHC trong nghiên cứu này (93%) (
Laack et al 2007 ). Khả năng biểu hiện quá mức của EGFR bằng phân tích FISH để
dự đoán đáp ứng với EGFR-TKIs đã được chứng minh rõ ràng nhưng cuộc tranh luận
về sức mạnh tương đối của phân tích FISH so với phân tích đột biến của EGFR
đang diễn ra.
Đột biến
EGFR
Các phản ứng
phi thường thấy ở một số ít bệnh nhân đã khiến các nhà điều tra đưa ra chuỗi
EGFR và một số đột biến kích hoạt đã được xác định. Điều này ban đầu được nhìn
thấy vào năm 2004 khi hai nhóm đồng thời công bố một loạt bệnh nhân nhỏ có phản
ứng tuyệt vời với gefitinib với các đột biến cụ thể trong EGFR. Paez và các đồng
nghiệp đã kiểm tra khối u từ 119 bệnh nhân NSCLC của Nhật Bản và da trắng được
điều trị bằng gefitinib ( Paez et al 2004 ). Đột biến soma được tìm thấy ở 5
trong số 5 người trả lời và 0 trong số 4 người không trả lời (p = 0,0027). Hầu
hết các đột biến được tìm thấy ở phụ nữ Nhật Bản với ung thư biểu mô tuyến.
Trong một báo cáo của Lynch, 8 trong số 9 người trả lời gefitinib có đột biến
miền TK so với 0 trong số 7 người không trả lời ( Lynch 2004). Tất cả các loại
bỏ axit amin đã được nhìn thấy ở exon 19 trong khi sự thay thế ở exon 18 và 21.
Các khối u với các đột biến soma này có tiên lượng tốt hơn ( Bunn et al 2002 )
và thường liên quan đến việc không bao giờ hút thuốc, chủng tộc châu Á, giới
tính nữ và mô học ung thư tuyến . Trong một nghiên cứu, 7 trong số 15 người
không hút thuốc có đột biến so với 4 trong số 81 người hút thuốc (p = 0,0001) (
Pao et al 2004 ). Hơn nữa, đột biến EGFR đã được báo cáo là phổ biến hơn ở những
người hút thuốc nhẹ ( Jackman et al 2006 ; Sequist et al 2007 ). Trong một
nghiên cứu, 68 trong số 278 (24%) bệnh nhân có đột biến soma EGFR ( Sequist et
al 2007). Sự hiện diện của đột biến tương quan với lịch sử hút thuốc với khả năng
đột biến giảm 5% với lịch sử hút thuốc mỗi năm. Các khối u đột biến EGFR đáp ứng
tốt hơn với EGFR-TKI nhưng không phải là hóa trị.
Trong
nghiên cứu phân tích đột biến BR.21, 40 trong số 177 (23%) mẫu dương tính với đột
biến ở exons 18 2121 ( Tsao et al 2005 ). Đột biến EGFR được tìm thấy ở các mức
độ khác nhau trong các nhóm nhỏ sau: nam (22%), nữ (24%), người châu Á (50%),
người không phải người châu Á (21%), không bao giờ hút thuốc (31%) và ung thư
tuyến (28%) ). Trong thử nghiệm này đáng ngạc nhiên, sự hiện diện của các đột
biến không tương quan với đáp ứng hoặc sống sót ngay cả ở những bệnh nhân có đột
biến 19 hoặc 21 exon cổ điển. Điều này được cho là do số lượng thấp bệnh nhân
dương tính với đột biến trong nghiên cứu này. Có một xu hướng về tỷ lệ đáp ứng
tốt hơn ở những người có đột biến, nhưng không có ý nghĩa thống kê. Trong một
nghiên cứu khác, tất cả các bệnh nhân bị đột biến gen EGFR đều được kiểm soát bệnh
với thời gian tiến triển và hệ điều hành kéo dài ( Jackman et al 2007). Những kết
quả này cũng được thấy trong một nghiên cứu của Cappuzzo, ngoại trừ lợi thế
sinh tồn không có ý nghĩa thống kê ( Cappuzzo et al 2005 ). Có rất nhiều điều cần
tìm hiểu về những đột biến này, đặc biệt là khi các nhà điều tra BR.21 tìm thấy
24 đột biến mới không được mô tả trước đây. Phần lớn các đột biến kích hoạt là
3 loại trội, xóa trong exon 19, chèn vào exon 20 hoặc đột biến điểm đơn L858R.
Một báo cáo khác xác nhận rằng E746_A750 exon 19 xóa và đột biến tên lửa L858R
là đột biến EGFR phổ biến nhất ( Janne et al 2005 ). Điều quan trọng cần lưu ý
là miền tyrosine kinase được mã hóa bởi exon 18 Tắt24 và các đột biến EGFR chỉ
được tìm thấy trong miền này ( Paez et al 2004 ; Pao et al 2004).
Nhiều dữ liệu
gần đây đã tập trung vào những bệnh nhân bị đột biến đã biết ở EGFR, những người
ban đầu phản ứng và sau đó trở nên kháng với erlotinib. Đột biến thứ cấp đã được
xác định ở một số bệnh nhân này, chủ yếu ở vị trí T790M ( Vikis et al 2007 ).
Biểu hiện quá mức của MET cũng đã được xác định ở những bệnh nhân khác ban đầu
đáp ứng với EGFR-TKI và sau đó trở nên kháng thuốc ( Engman et al 2007 ). Một số
TKI mới đang được phát triển để vượt qua sự kháng cự trong cài đặt này.
Các gen
khác
KRAS là hạ
lưu của EGFR và đột biến của nó đã được chứng minh là ảnh hưởng đến hiệu quả của
erlotinib. Trong thử nghiệm TRIBUTE, DNA đã được trích xuất từ các mẫu khối u
và exon EGFR 18 1821 và KRAS exon 2 được khuếch đại ( Eberhart et al 2005 ). Chỉ
có 12,7% các khối u có đột biến EGFR được chuyển thành tỷ lệ đáp ứng tốt hơn với
sự kết hợp hóa trị và erlotinib. Trong nghiên cứu này, đột biến EGFR được tìm
thấy là yếu tố tiên lượng thuận lợi ở bệnh nhân mắc NSCLC. Tỷ lệ đáp ứng tổng
thể với hóa trị và erlotinib là 53% so với 21% chỉ với hóa trị. Tuy nhiên, những
bệnh nhân bị đột biến KRAS đã làm rất kém khi bổ sung erlotinib trong thử nghiệm
này. Trong một nghiên cứu BAC, đột biến KRAS có liên quan đến sự đề kháng với
erlotinib ( Miller et al 2006). Các đột biến KRAS và đột biến EGFR thường loại
trừ lẫn nhau ( Tam et al 2006 ; Bae et al 2007 ; Mounawar et al 2007 ). Nghiên
cứu erlotinib truy cập mở TRUST gần đây ở châu Âu cũng cho thấy KRAS có liên
quan đến giảm tỷ lệ sống, mặc dù không có ý nghĩa thống kê ( Schneider et al
2007 ).
Phosphorylated
MAP kinase cũng tham gia vào con đường truyền tín hiệu EGFR đang được nghiên cứu
cũng như là một yếu tố dự đoán đáp ứng với EGFR-TKIs.
