Đường khiến cho các tế bào ung thư dễ kháng thuốc

Đường khiến cho các tế bào ung thư dễ kháng thuốc

Nhuộm mô học của một ung thư biểu mô tuyến phổi, được tạo ra từ các tế bào khối u cũng như các tế bào của vi môi trường miễn dịch bao gồm cả bạch cầu trung tính liên quan đến khối u. Nhà cung cấp hình ảnh: Caroline Contat (EPFL).

Các bạch cầu trung tính liên quan đến khối u hấp thụ glucose, được đại diện bởi bánh donut. Điều này cho phép bạch cầu trung tính trở nên già hơn trong các khối u phổi và là chất hỗ trợ khối u

Ung thư không chỉ được tạo ra từ các tế bào khối u. Trên thực tế, khi chúng lớn lên, chúng phát triển toàn bộ hệ sinh thái tế bào bên trong và xung quanh chúng. "Môi trường vi mô khối u" này được tạo thành từ nhiều loại tế bào, bao gồm các tế bào của hệ thống miễn dịch, như tế bào lympho T và bạch cầu trung tính.

Môi trường vi mô khối u có thể đoán trước đã thu hút rất nhiều sự quan tâm từ các nhà nghiên cứu ung thư, những người không ngừng tìm kiếm các mục tiêu điều trị tiềm năng. Khi nói đến tế bào miễn dịch , hầu hết các nghiên cứu tập trung vào tế bào lympho T, tế bào này đã trở thành mục tiêu chính của liệu pháp miễn dịch ung thư — một liệu pháp điều trị ung thư giúp biến hệ thống miễn dịch của chính bệnh nhân chống lại khối u.

Nhưng có một loại tế bào miễn dịch khác trong vi môi trường khối u mà tầm quan trọng trong sự phát triển của ung thư đã bị bỏ qua: bạch cầu trung tính , là một phần của phản ứng miễn dịch tức thì hoặc "bẩm sinh" của cơ thể đối với vi khuẩn. Câu hỏi hiện đang được các nhà khoa học tranh luận là liệu bạch cầu trung tính giúp hay ức chế sự phát triển của khối u.

Giờ đây, một nhóm các nhà nghiên cứu do Etienne Meylan đứng đầu tại Trường Khoa học Đời sống EPFL đã phát hiện ra rằng sự trao đổi chất của bạch cầu trung tính quyết định hành vi hỗ trợ khối u của chúng trong quá trình phát triển ung thư phổi. Nghiên cứu được công bố trên Cancer Research , một tạp chí của Hiệp hội Nghiên cứu Ung thư Hoa Kỳ.

Điều hấp dẫn các nhà khoa học là sự trao đổi chất của tế bào trong bệnh ung thư trở nên bãi bỏ quy định. Là các chuyên gia về bạch cầu trung tính, họ đã xem xét khả năng khi các tế bào này cư trú trong môi trường vi mô của khối u , sự trao đổi chất của chúng cũng có thể thay đổi và điều đó có thể ảnh hưởng đến cách chúng góp phần vào sự phát triển của ung thư.

Các bạch cầu trung tính liên quan đến khối u hấp thụ glucose, được đại diện bởi bánh donut. Điều này cho phép bạch cầu trung tính trở nên già hơn trong các khối u phổi và là chất hỗ trợ khối u. Tín dụng: Liloon (Julie de Meyer)

Tập trung vào quá trình chuyển hóa glucose trong mô hình chuột được biến đổi gen về ung thư biểu mô tuyến phổi, các nhà khoa học đã phân lập bạch cầu trung tính liên quan đến khối u (TAN) và so sánh chúng với bạch cầu trung tính từ phổi khỏe mạnh.

Những gì họ phát hiện ra thật đáng ngạc nhiên: các TAN hấp thụ và chuyển hóa glucose hiệu quả hơn nhiều so với bạch cầu trung tính từ phổi khỏe mạnh. Các nhà nghiên cứu cũng phát hiện ra rằng TAN thể hiện một lượng cao hơn một loại protein có tên là Glut1, nằm trên bề mặt tế bào và cho phép tăng khả năng hấp thụ và sử dụng glucose.

Pierre-Benoit Ancey, tác giả đầu tiên của nghiên cứu, cho biết để hiểu được tầm quan trọng của Glut1 trong bạch cầu trung tính trong quá trình phát triển khối u phổi in vivo, chúng tôi đã sử dụng một hệ thống tinh vi để loại bỏ Glut1 đặc biệt khỏi bạch cầu trung tính. để kéo dài tuổi thọ của bạch cầu trung tính trong các khối u; trong trường hợp không có Glut1, chúng tôi đã tìm thấy các TAN trẻ hơn trong vi môi trường. "

Các nhà nghiên cứu phát hiện ra rằng việc loại bỏ Glut1 khỏi TANs khi sử dụng phương pháp chụp vi mô bằng tia X để theo dõi ung thư tuyến, giúp giảm tốc độ phát triển của khối u nhưng cũng làm tăng hiệu quả của xạ trị, một phương pháp điều trị phổ biến đối với bệnh ung thư phổi. Nói cách khác, khả năng chuyển hóa glucose hiệu quả của TANs dường như mang lại cho khối u khả năng kháng điều trị - ít nhất là trong ung thư phổi.

Các nhà khoa học cho rằng do mất Glut1 làm giảm tuổi thọ của TAN, nên "tuổi" của chúng sẽ quyết định xem chúng có vai trò chống lại khối u hay không . Etienne Meylan nói: “Thông thường, chúng ta không biết cách nhắm mục tiêu vào bạch cầu trung tính, bởi vì chúng rất quan trọng trong khả năng miễn dịch bẩm sinh. "Nghiên cứu của chúng tôi cho thấy sự thay đổi chuyển hóa của chúng trong bệnh ung thư có thể là một gót chân Achilles mới để xem xét trong các chiến lược điều trị trong tương lai. Không nghi ngờ gì nữa, chúng tôi chỉ mới bắt đầu tìm hiểu về những tế bào hấp dẫn này trong bệnh ung thư ."

Tác giả bài viết: Dược sĩ Đỗ Thế Nghĩa, Đại Học Dược Hà Nội, CEO Mua Thuốc 24h

Tham khảo thêm các thuốc điều trị ung thư phổi: Thuốc Geftinat điều trị ung thư phổi

Read More

Thuốc Atra 10 liệu pháp trúng đích trong điều trị bạch cầu cấp tích

Điều trị bệnh bạch cầu cấp tính (APL) bằng axit retinoic all-trans (Thuốc ATRA) là một thuốc của liệu pháp nhắm trúng đích, nhưng xác định các mục tiêu quan trọng ở hạ lưu của ATRA đã được chứng minh là khó nắm bắt. Trong số này về Blood , Hattori và các đồng nghiệp đã sử dụng một xét nghiệm chức năng để xác định các mục tiêu đó. Họ đã xác định được một gen mà ATRA cảm ứng là cần thiết, mặc dù không đủ, để gây ra sự bắt giữ chu kỳ tế bào và cho phép sự trưởng thành của các tế bào NB4 được xử lý ATRA.

RARα hoạt động như một dị vòng với các thụ thể X retinoid (RXR). Trong trường hợp không có phối tử, RAR / RXR tuyển dụng một tổ hợp ức chế để thúc đẩy các gen mục tiêu; khi liên kết ATRA, chất ức chế tách ra, cho phép liên kết các chất kích hoạt phiên mã, gây ra sự acetyl hóa histone và tăng phiên mã. Protein hợp nhất PML-RAR, được hình thành bởi t liên kết APL (15; 17), hiển thị giảm liên kết ATRA, dẫn đến sự liên kết phức tạp của lõi với sự hiện diện của mức độ ATRA sinh lý; sự ức chế này có thể được đảo ngược bằng phương pháp điều trị ATRA dược lý. 1

Một vài mục tiêu ATRA đã được xác định, bao gồm phân tích c-myc , C / EBPϵ và p21 , 2 và microarray cho thấy hơn 150 gen được điều biến để đáp ứng với điều trị ATRA của các tế bào NB4 có nguồn gốc từ một bệnh nhân mắc APL. 3Tuy nhiên, như với tất cả các nghiên cứu microarray, thách thức là tìm ra các gen quan trọng xứng đáng được nghiên cứu thêm. Chiến lược tao nhã được sử dụng bởi Hattori và các đồng nghiệp đã sử dụng chức năng đọc để xác định các gen cần thiết cho phản ứng ATRA. Cảm ứng ATRA dẫn đến ức chế tăng trưởng. Khai thác quan sát đó, các tác giả đã sử dụng RNAi để nhắm mục tiêu phản ứng ATRA: Các tế bào NB4 được tải nạp với thư viện shRNA retrovirus và các dòng vô tính được sàng lọc để kháng ATRA như được chứng minh bằng sự tăng trưởng bền vững trong môi trường chứa ATRA. Do đó, các tác giả đã xác định được 26 protein cần thiết cho việc bắt giữ chu kỳ tế bào do ATRA gây ra.

Các nhà điều tra tập trung vào UBE2D3, một loại enzyme liên hợp ubiquitin. Dữ liệu của họ cho thấy rằng việc điều chỉnh xuống của UBE2D3 ngăn chặn chu kỳ tế bào bằng cách ngăn chặn sự xuống cấp của cyclin D1. Sự phổ biến của protein mục tiêu đòi hỏi 3 enzyme hợp tác: enzyme kích hoạt E1, enzyme liên hợp E2 và ligase E3. Tính đặc hiệu của chất nền được trao cho các dây chằng E3 và các protein mục tiêu được xác định rõ ràng bằng cách hợp tác các enzyme E 2 và E3. Polyubiquitination sau đó phá hủy protein cho sự thoái hóa proteasomal (xem hình ). 4 Các nghiên cứu trước đây đã nhấn mạnh UBE1L, một loại enzyme E1, là một gen đáp ứng ATRA trong NB4 5; những phát hiện mới của Hattori và các đồng nghiệp hỗ trợ thêm cho vai trò quan trọng đối với sự xuống cấp của proteasom trong sự trưởng thành do ATRA gây ra. Các nghiên cứu hiện tại chứng minh rằng tác động của shRNA UBE2D3 được mô phỏng theo sự biểu hiện quá mức của cyclin D1 và bị bãi bỏ bởi cyclin D1, điều chỉnh lại, xác nhận rằng cyclin D1 là mục tiêu quan trọng của UBE2D3.

Vẫn còn nhiều điều cần xác định liên quan đến sự trưởng thành của các tế bào APL để đáp ứng với ATRA. Các thí nghiệm tiếp theo là cần thiết để xác nhận xem UBE2D3 là mục tiêu sao chép trực tiếp hay gián tiếp của ATRA, mà ligase E3 xác định nhắm mục tiêu cyclin D1 và cách điều chỉnh và vai trò của các protein khác trong phản ứng ATRA. Tuy nhiên, màn hình chức năng là một bổ sung hấp dẫn cho bộ công cụ để giải quyết những câu hỏi này và có thể cung cấp thông tin trị liệu quan trọng trên đường đi. Ví dụ, như các tác giả đã chỉ ra, tầm quan trọng của sự suy giảm proteasom của protein chu trình tế bào đối với phản ứng ATRA cho thấy rằng các chất ức chế proteasome, đang được sử dụng để điều trị số lượng ác tính ngày càng tăng, ít nhất có thể bị chống chỉ định trong APL, ít nhất là trong kết hợp với ATRA.

Read More

Thuốc Erlotinib 150 giá bao nhiêu trong điều trị ung thư phổi

EGFR-TKIs thuộc về một nhóm tác nhân nhắm mục tiêu mới được chứng minh là có lợi ở những bệnh nhân mắc NSCLC tiên tiến. Thuốc Erlotinib hiện được chấp thuận ở nhiều quốc gia như là một tác nhân duy nhất để sử dụng trong cài đặt dòng thứ hai hoặc thứ ba cho bệnh này. Mặc dù tỷ lệ đáp ứng trong dân số nói chung không tốt hơn so với những người được nhìn thấy bằng hóa trị tiêu chuẩn, một nhóm bệnh nhân nhất định có những phản ứng nổi bật và lâu dài. Một số đặc điểm lâm sàng giúp dự đoán đáp ứng, bao gồm những người không bao giờ hút thuốc, phụ nữ và những người thuộc dân tộc Đông Á. Những đặc điểm này tương quan với việc kích hoạt đột biến gen EGFR. Số lượng bản sao gen cao hơn như dự đoán của phân tích FISH cũng tương quan với khả năng sống sót tốt hơn khi điều trị bằng tác nhân này. Một lợi ích sống còn đã được chứng minh trong một quần thể bệnh nhân không được chọn cũng như trong thử nghiệm BR.21 mang tính bước ngoặt. Các thử nghiệm đang thực hiện tìm cách cải thiện liệu pháp với tác nhân này hơn nữa với chế độ kết hợp và hiểu rõ hơn về các yếu tố dự đoán lợi ích với trị liệu. Mặc dù chúng ta chưa ở thời đại y học cá nhân hóa, chúng ta gần gũi với erlotinib đã trở thành một phần quan trọng trong kho vũ khí ung thư phổi.

Thụ thể yếu tố tăng trưởng (EGFR)

Thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì (EGFR) là một thụ thể xuyên màng với miền tyrosine kinase (TK) tế bào chất có trên nhiều khối u rắn bao gồm ung thư phổi không phải tế bào nhỏ (NSCLC). Sau khi được kích thích bởi phối tử, con đường xuôi dòng được kích hoạt dẫn đến tăng trưởng tế bào, sống sót và gây ung thư. Có một số phương pháp ức chế EGFR bao gồm các kháng thể đơn dòng chống lại vùng bên ngoài và các chất ức chế phân tử nhỏ của miền TK. Erlotinib và gefitinib là thuốc ức chế EGFR TK phân tử nhỏ có sẵn bằng miệng, với hiệu quả đã được chứng minh trong NSCLC. Các tác dụng phụ phổ biến nhất là độc tính trên da và tiêu chảy. Erlotinib đã được chứng minh là cải thiện khả năng sống sót so với giả dược trong liệu pháp thứ hai hoặc thứ ba cho NSCLC. Tuy nhiên, erlotinib kết hợp với hóa trị liệu không cho thấy lợi thế sống sót trong hai nghiên cứu đầu tiên có thể là do thời gian của hóa trị liệu. Nhìn chung, bệnh nhân có mô học ung thư biểu mô tuyến, giới tính nữ, dân tộc châu Á và không bao giờ hút thuốc có phản ứng tốt hơn khi điều trị bằng erlotinib. Điều này có thể liên quan đến sự hiện diện của đột biến EGFR, thiếu đột biến KRAS hoặc biểu hiện quá mức của EGFR khi được đo bằng phân tích lai tại chỗ huỳnh quang (FISH). Các nghiên cứu trong tương lai nên tập trung vào phát triển hơn nữa các yếu tố dự đoán lợi ích lâm sàng với erlotinib, vượt qua sự đề kháng với erlotinib phát triển ở những người đáp ứng ban đầu, cũng như giải trình tự erlotinib hiệu quả hơn với hóa trị và kết hợp thuốc với các thuốc điều trị nhắm mục tiêu khác.

Thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì (EGFR) thuộc họ bốn thụ thể: ErbB-1 (EGFR), ErbB-2 (HER2 / neu), ErbB-3 (HER3) và ErbB-4 (HER4) chịu trách nhiệm cho sự sống của tế bào ( Ciardiello và Tortora 2001 ). EGFR là một thụ thể xuyên màng với miền tyrosine kinase (TK) bên trong được phosphoryl hóa sau khi liên kết của phối tử với thụ thể. Việc kích hoạt miền này sau đó sẽ kích thích một số con đường truyền tín hiệu nội bộ, từ đó ảnh hưởng đến sự tăng sinh, biệt hóa và sinh tồn của tế bào ( Herbst 2004 ). Có bằng chứng cho thấy rằng quá trình này có thể thúc đẩy sự phát triển và di căn ung thư ( Engebraaten et al 1993 ; Chan et al 1999 ).

Có một số phương pháp ức chế con đường EGFR bao gồm kháng thể đơn dòng EGFR và thuốc ức chế phân tử nhỏ của TK. Cetuximab (Erbitux ® ; Imclone Systems Inc., Branchburg, NJ, USA) là một kháng thể đơn dòng người / chuột tinh tinh chống lại miền ngoại bào của EGFR và được chấp thuận sử dụng trong ung thư đại trực tràng và đầu và cổ ( Cuckyham et al 2004 ; Saltz et al 2004 ; Bonner et al 2004 ). Cetuximab cạnh tranh ngăn chặn sự ràng buộc của EGF và các phối tử khác với EGFR, do đó ngăn chặn sự kích hoạt của TK hạ lưu dẫn đến ngừng tăng trưởng và apoptosis ( Gill et al 1984 ; Sato et al 1983 ; Baselga 2000). Một kháng thể EGFR khác là panitumomab (Vectibix ® ; Amgen, Thousand Oaks, CA, USA) được nhân hóa hoàn toàn và được phê duyệt cho bệnh ung thư đại trực tràng di căn. Việc sử dụng kháng thể nhắm mục tiêu EGFR đang được nghiên cứu tích cực trong bệnh ung thư phổi, nhưng không có hiệu quả đã được chứng minh tại thời điểm này.

Một phương pháp khác để ngăn chặn EGFR là bằng cách ức chế miền TK tế bào chất. Gefitinib (Iressa ® ; AstraZenica Enterprises , Wilmington, DE, USA) và erlotinib (Tarceva ® ; Genentech, So San Francisco, USA) đều là những chất ức chế EGFR TK phân tử nhỏ có sẵn. Gefitinib ban đầu được chấp thuận tại Hoa Kỳ dựa trên tỷ lệ đáp ứng và tỷ lệ sống sót đáng khích lệ trong các nghiên cứu pha II ( Fukuoka et al 2003 ; Kris et al 2003 ), nhưng sau đó đã bị rút khỏi thị trường Bắc Mỹ khi thử nghiệm ngẫu nhiên giai đoạn III (ISEL) thất bại cho thấy lợi ích sống còn so với giả dược ( Thatcher et al 2005). Tuy nhiên, Erlotinib hiện được chấp thuận sử dụng như liệu pháp thứ hai hoặc thứ ba ở bệnh nhân ung thư phổi không phải tế bào nhỏ (NSCLC) dựa trên thử nghiệm BR.21 mang tính bước ngoặt cho thấy lợi thế sống còn có ý nghĩa thống kê của thuốc so với giả dược ( Shepherd 2005 ), cũng như kết hợp với gemcitabine trong ung thư tuyến tụy tiến triển cục bộ hoặc di căn ( Moore et al 2007 ).

Thử nghiệm dùng thuốc Erlotinib giai đoạn I

Thử nghiệm erlotinib giai đoạn I ban đầu ở các khối u rắn đã đánh giá các liều khác nhau (25, 50, 100, 150, 200 mg) và lịch trình (d1 Chuyện3 hàng tuần trong 3 tuần cứ sau 28 ngày, hàng ngày trong 3 tuần cứ sau 28 ngày; ) và tìm thấy liều dung nạp tối đa (MTD) là 150 mg mỗi ngày ( Hidalgo et al 2001). Các độc tính phổ biến nhất là tiêu chảy (25% mật67% tùy theo liều) và phát ban (59%). Tiêu chảy chủ yếu là độ 1 và 2 và được cải thiện với các chất chống tiêu chảy. Các độc tính trên da chủ yếu ở mặt và thân trên và thuộc loại mụn mủ. Phát ban xuất hiện 1 tuần 2 tuần sau khi bắt đầu trị liệu và giảm dần vào tuần thứ 4 mà không bị gián đoạn erlotinib. Phát hiện sinh thiết da phổ biến nhất là thâm nhiễm neutriphilic của lớp hạ bì. Bệnh nhân có biểu hiện ở da có nồng độ erlotinib dưới đường cong (AUC) cao hơn so với những người không thay đổi da. Mức AUC cao hơn không tương quan với tiêu chảy mặc dù. Dược động học của erlotinib không phụ thuộc vào liều và không có sự tích lũy thuốc với liều hàng ngày liên tục.

Phác đồ hàng tuần đã được khám phá thêm ở những bệnh nhân mắc NSCLC giai đoạn tiến triển với việc tăng liều 1200 mg, 1600 mg và 2000 mg, nhưng đã bị ngừng do tỷ lệ đáp ứng thấp (5%) ( Milton et al 2006 ).

Erlotinib là lựa chọn thứ hai hoặc thứ ba trong điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC)

Dựa trên các kết quả đầy hứa hẹn trong các nghiên cứu pha I, cũng như các kết quả giai đoạn II đáng khích lệ sớm với tác nhân liên quan gefitinib (IDEAL 1 và 2) tiếp tục phát triển trong NSCLC ( Fukuoka et al 2003 ; Kris et al 2003 ). Năm mươi bảy bệnh nhân bị NSCLC chịu nhiệt hoặc tái phát giai đoạn II hoặc IV đã được điều trị bằng erlotinib trong một nghiên cứu tác nhân đơn pha II ( Perez-Solar et al 2004). Chỉ những bệnh nhân có biểu hiện EGFR dương tính trên hóa mô miễn dịch (IHC) mới được đưa vào và tỷ lệ đáp ứng tổng thể là 12,3% được báo cáo. Điều thú vị là tất cả các bệnh nhân đáp ứng đều bị phát ban, cũng như 95% những người mắc bệnh ổn định, so với chỉ 54% những người mắc bệnh tiến triển. Bệnh nhân bị phát ban cũng có thời gian sống trung bình lâu hơn (không phát ban: 1,5 tháng; độ 1: 8,5 tháng; độ 2, 3: 19,6 tháng). Phát ban là yếu tố dự báo quan trọng nhất về sự sống còn trong phân tích đa biến. Tuy nhiên, cường độ nhuộm EGFR không ảnh hưởng đến tốc độ phản ứng hoặc tỷ lệ sống.

Những kết quả đáng khích lệ này đã dẫn đến một thử nghiệm kiểm soát giả dược mù đôi ngẫu nhiên (BR.21) ở những bệnh nhân mắc NSCLC được điều trị trước đó ( Shepherd et al 2005 ). Bệnh nhân có một hoặc hai chế độ hóa trị liệu trước đó được bao gồm. Điểm cuối chính là tỷ lệ sống chung (HĐH) và điểm cuối thứ cấp bao gồm tỷ lệ sống không tiến triển (PFS), tốc độ phản hồi, thời gian đáp ứng, độc tính và chất lượng cuộc sống (QoL) sẽ được thảo luận sau trong bài đánh giá này. Điều thú vị là, bệnh nhân có tình trạng hiệu suất ECOG là 3 cũng được phép tham gia vào nghiên cứu này, một dân số thường được loại trừ khỏi các thử nghiệm hóa trị. Một ngẫu nhiên 2: 1 đã được thực hiện với erlotinib 150 mg mỗi ngày so với giả dược.

Tỷ lệ đáp ứng trong thử nghiệm BR.21 với erlotinib là 8,9% với thời gian phản hồi trung bình là 7,9 tháng. Tỷ lệ đáp ứng tương tự đã được báo cáo đối với các loại thuốc hóa trị được phê duyệt trong môi trường này, docetaxel và pemetrexed ( Shepherd et al 2000 ; Fossella et al 2000 ; Hanna et al 2004). Trong nghiên cứu BR.21, tỷ lệ đáp ứng thậm chí còn cao hơn ở những bệnh nhân sau: phụ nữ (14,4%), không bao giờ hút thuốc (24,7%), những người có dân tộc châu Á (18,9%) và những người có mô học ung thư biểu mô tuyến (13,9%) . Số lượng các chế độ, tuổi hoặc tình trạng thực hiện trước đó không ảnh hưởng đến tỷ lệ đáp ứng. Các khối u có độ nhạy> 10% EGFR do IHC và / hoặc kích hoạt các đột biến trong EGFR (được thảo luận dưới đây) cũng có tỷ lệ đáp ứng cao hơn. Các nghiên cứu tương quan được thực hiện trong nghiên cứu BR.21 sẽ được thảo luận sau trong tổng quan này.

Như mong đợi, độc tính phổ biến nhất được thấy trong thử nghiệm này là tiêu chảy và phát ban như đã thấy trong các nghiên cứu trước đây. Giảm liều được thực hiện ở 12% bệnh nhân do phát ban và 5% cho tiêu chảy. Erlotinib đã bị ngừng chỉ ở 5% bệnh nhân do độc tính. Trái ngược với hầu hết các tác nhân gây độc tế bào, giảm bạch cầu cấp 3 hoặc 4 không được báo cáo với erlotinib. Trong nghiên cứu BR.21, thâm nhiễm phổi và viêm phổi (3%) được nhìn thấy như nhau ở erlotinib so với giả dược. Một bệnh nhân đã chết trên mỗi cánh tay do viêm phổi có khả năng liên quan đến ung thư phổi tiềm ẩn chứ không phải do thuốc. Điều này là yên tâm, nhưng viêm phổi là một độc tính được biết đến với nhóm tác nhân này và vẫn nên thận trọng với thuốc này ở những bệnh nhân bị xơ phổi tiềm ẩn.

Dữ liệu độc tính bổ sung đã được trình bày trên 4383 bệnh nhân từ Châu Âu đã đăng ký tham gia thử nghiệm mở nhãn truy cập mở rộng của erlotinib (TRUST). Phát ban và tiêu chảy vẫn là độc tính chiếm ưu thế với tỷ lệ các tác dụng phụ liên quan đến điều trị nghiêm trọng chỉ 5%. Phát ban đã được nhìn thấy ở 70% bệnh nhân, bằng 84% thời gian là độ 1 hoặc 2. Chỉ có 14% bệnh nhân cần giảm liều ( Gatzemeier et al 2007a ).

PFS trung vị với erlotinib so với giả dược lần lượt là 2,2 tháng và 1,8 tháng (tỷ lệ nguy hiểm được điều chỉnh, 0,61; khoảng tin cậy 95%, 0,51 Ít0,74; p <0,001). Trong phân tích đa biến, tỷ lệ sống sót được cải thiện với ý nghĩa thống kê ở những bệnh nhân có mô học ung thư biểu mô tuyến, không bao giờ hút thuốc hoặc dân tộc châu Á. Tuy nhiên, tình dục, tuổi tác và tình trạng hiệu suất không ảnh hưởng đến sự sống còn. Nhìn chung, hệ điều hành trung bình là 6,7 tháng ở bệnh nhân được điều trị bằng erlotinib so với 4,7 tháng ở nhóm giả dược. Hệ điều hành trung bình tương tự đã được báo cáo với docetaxel bậc hai và pemetrexed (8,3 tháng, 7,9 tháng) ( Hanna et al 2004). Hiện tại, erlotinib là loại thuốc duy nhất được phê duyệt cho trị liệu bậc ba trong NSCLC ở Hoa Kỳ và là một trong ba loại thuốc duy nhất được phê duyệt cho trị liệu dòng thứ hai. Các đại lý cũng được phê duyệt để sử dụng ở châu Âu và Canada dựa trên kết quả đáng khích lệ của thử nghiệm này.

Erlotinib là liệu pháp đầu tay trong điều trị ung thư phổi không tế bao nhỏ NSCLC

Trong nhiều năm, tiêu chuẩn chăm sóc cho điều trị đầu tiên của NSCLC là nhân đôi hóa trị liệu. Nhiều thử nghiệm đã tìm cách cải thiện khả năng sống sót trung bình 8 tháng 10 thường thấy. Những nghiên cứu này bao gồm sự kết hợp hóa trị liệu khác nhau của hai và ba loại thuốc và bổ sung các tác nhân nhắm mục tiêu vào mục tiêu hóa trị liệu. Như được tóm tắt trong thử nghiệm ECOG 1594 của 4 cặp bạch kim khác nhau, tất cả đều có cùng tỷ lệ đáp ứng và tỷ lệ sống sót chung, một bình nguyên về hiệu quả hóa trị liệu với chế độ điều trị song song đã đạt được ( Schiller et al 2002 ). Ngoài ra, không có chế độ sinh ba nào được chứng minh là vượt trội về khả năng sống sót ( Delbaldo et al 2004 ). Các thử nghiệm với các tác nhân được nhắm mục tiêu cũng không thể hiện được lợi ích khi thêm vào hóa trị liệu song song (Herbst et al 2005a ; Giaconne et al 2004 ). Ngoại lệ cho điều này là ECOG E4599 đã so sánh hóa trị đơn thuần với hóa trị liệu cộng với bevacizumab (Avastin ® ; Genentech, So San Francisco, CA, USA) ( Sandler et al 2006a). Bệnh nhân được dùng carboplatin cộng với paclitaxel có hoặc không có kháng thể kháng VEGF đơn dòng. Tỷ lệ đáp ứng và hệ điều hành trung bình đã được cải thiện trong nhánh bevacizumab. Nghiên cứu này đã dẫn đến sự chấp thuận của bevacizumab kết hợp với hóa trị liệu cho liệu pháp đầu tay ở những bệnh nhân mắc NSCLC tiên tiến ở Hoa Kỳ. Tuy nhiên, 15 trường hợp tử vong liên quan đến điều trị đã được báo cáo ở nhánh bevacizumab trong đó có 5 bệnh nhân bị xuất huyết phổi. Một thử nghiệm xác nhận ở châu Âu (AVAiL) đã được báo cáo cho thấy sự cải thiện PFS với việc bổ sung bevacizumab vào cisplatin và gemcitabine, nhưng dữ liệu sinh tồn nói chung chưa được trình bày ( Manegold et al 2007). Độc tính ít nghiêm trọng hơn những gì đã thấy trong E4599, mặc dù chảy máu vẫn là một vấn đề đáng lo ngại. Bevacizumab cộng với một cặp song song bạch kim vẫn là chế độ sinh ba duy nhất được chứng minh là cải thiện khả năng sống sót trong điều trị đầu tiên của NSCLC tiên tiến.

Cũng như các tác nhân nhắm mục tiêu khác, khi erlotinib được thêm vào hóa trị liệu tuyến đầu, kết quả thật đáng thất vọng. Mặc dù khuyến khích các nghiên cứu tiền lâm sàng với sự kết hợp giữa erlotinib và hóa trị liệu ( Gumerlock et al 2003 ), hai thử nghiệm ngẫu nhiên lớn về erlotinib cộng với hóa trị liệu song tuyến đầu tiên trong NSCLC giai đoạn tiên tiến cho thấy không có lợi thế khi bổ sung erlotinib. Thử nghiệm TRIBUTE được thực hiện ở những bệnh nhân chưa từng điều trị NSCLC tiên tiến hoặc di căn được điều trị bằng hóa trị liệu cộng với erlotinib so với giả dược ( Herbst et al 2005a ). Bệnh nhân nhận được paclitaxel 200 mg / m 2tiếp theo là carboplatin (AUC 6) cứ sau 21 ngày trong 6 chu kỳ cộng với erlotinib ở mức 150 mg / ngày so với giả dược. Với hơn một nghìn bệnh nhân được điều trị, không có sự khác biệt về tỷ lệ sống trung bình, thời gian tiến triển hoặc tỷ lệ đáp ứng khách quan. Ngoài ra, không có mối tương quan giữa mức độ biểu hiện và kết quả của EGFR. Tuy nhiên, tỷ lệ đáp ứng cao hơn ở những người không bao giờ hút thuốc được điều trị trên nhánh erlotinib (30% so với 11%). Những bệnh nhân này cũng có khả năng sống sót được cải thiện khi điều trị bằng hóa trị và erlotinib (22,5 tháng) so với giả dược (10,1 tháng) không phụ thuộc vào mô học khối u.

Một nghiên cứu ngẫu nhiên có đối chứng giả dược khác (TALENT) đã được báo cáo trong điều trị ngây thơ giai đoạn III hoặc IV NSCLC ( Gatzemeier et al 2007b ). Trong nghiên cứu này, bệnh nhân đã nhận được 6 chu kỳ cisplatin (80 mg / m 2 d1) và gemcitabine (1250 mg / m 2d1, 8) cộng với erlotinib (150 mg mỗi ngày) hoặc giả dược với bệnh nhân đáp ứng tiếp tục dùng thuốc nghiên cứu cho đến khi tiến triển. Dược động học của gemcitabine hoặc cisplatin không bị thay đổi bởi erlotinib. Một lần nữa, không có sự khác biệt về tỷ lệ đáp ứng, tỷ lệ sống sót chung, thời gian tiến triển và thời gian tiến triển triệu chứng với 1172 bệnh nhân tham gia. Ngoại lệ cho điều này là một lợi ích sinh tồn được thấy trong phân tích tập hợp con không bao giờ hút thuốc. Dựa trên hai thử nghiệm ngẫu nhiên này, erlotinib không có vai trò trong điều trị đầu tay khi được dùng đồng thời với hóa trị liệu trong một quần thể bệnh nhân không được chọn.

Nhiều cách giải thích khác nhau đã được đề xuất cho các kết quả âm tính được báo cáo trong các thử nghiệm TALENT và TRIBUTE. Gumerlock lập luận rằng kể từ khi erlotinib dẫn đến bắt giữ G1, hiệu quả của hóa trị liệu bị ảnh hưởng do sự phụ thuộc vào giảm thiểu ( Gumerlock et al 2003 ). Để giải quyết vấn đề này, các nhà điều tra đã xem xét giải trình tự erlotinib và hóa trị liệu để các tế bào được giải phóng khỏi sự bắt giữ G1 kịp thời để hóa trị có hiệu quả. Một giai đoạn tôi nghiên cứu đánh giá việc quản lý tuần tự của docetaxel và erlotinib đã được hoàn thành ( Davies et al 2005 ). Có hai nhánh trong nghiên cứu này với cánh tay A nhận docetaxel (70 thép75 mg / m 2 ) cứ sau 21 ngày theo sau là erlotinib (600 mật800 mg) hàng tuần vào các ngày 2, 9, 16. MTD là docetaxel 70 mg / m 2và erlotinib 600 mg. Ở cánh tay B, bệnh nhân được điều trị bằng docetaxel (70 thép75 mg / m 2 ) cứ sau 21 ngày và erlotinib (150 Phản300 mg) mỗi ngày vào ngày 2 16. MTD trong nhánh này là docetaxel 70 mg / m 2 và erlotinib 200 mg. Phản ứng đã được nhìn thấy ở 8 trong số 22 bệnh nhân NSCLC (4 PR, 4 MR). Các nghiên cứu pha II đang được tiến hành theo nhánh B. Tại một bài thuyết trình cập nhật năm 2007, tỷ lệ đáp ứng với phương pháp này là 38% (2 CR và 12 PR của 39 bệnh nhân) với thời gian tiến triển 5,6 tháng và chưa đạt được tỷ lệ sống trung bình ( Davies et al 2007 ). Một thiết kế thử nghiệm tương tự với pemetrexed đang diễn ra. Với những kết quả đáng khích lệ này, vai trò của erlotinib kết hợp với hóa trị liệu trong điều trị đầu tay có thể được giải quyết lại bằng cách sử dụng phương pháp giải trình tự xung này.

Một thử nghiệm ngẫu nhiên giai đoạn II được trình bày tại cuộc họp ASCO năm nay đã đánh giá các chiến lược khác nhau của erlotinib liều (150 mg hoặc 1500 mg) được đưa ra chỉ trong 2 ngày trước khi hóa trị hoặc ở liều cao hơn trong 2 ngày sau hóa trị ( Riely et al 2007 ). Cách tiếp cận này không tốt hơn thử nghiệm TRIBUTE với tỷ lệ phản hồi từ 18% đến 35% và tỷ lệ sống trung bình là 15 tháng.

Erlotinib kết hợp với hóa trị liệu tuyến đầu cũng đang được nghiên cứu trong các quần thể chọn lọc như không bao giờ hút thuốc. Thử nghiệm Ung thư và Bệnh bạch cầu Nhóm B (CALGB) 30406 là một nghiên cứu ngẫu nhiên giai đoạn II đang tiến hành đánh giá erlotinib đơn thuần hoặc kết hợp với carboplatin / paclitaxel là liệu pháp đầu tiên cho ánh sáng và không bao giờ hút thuốc. ECOG cũng đang xem xét một thử nghiệm trong dân số này bao gồm quản lý carboplatin và paclitaxel có hoặc không có erlotinib (và bao gồm cả bevacizumab cho bệnh nhân đủ điều kiện sử dụng bevacizumab). Cả hai thử nghiệm này cũng bao gồm các mối tương quan sâu rộng đánh giá EGFR IHC, trạng thái đột biến của EGFR, biểu hiện EGFR theo FISH, trạng thái đột biến KRAS và phân tích proteomic.

Hiện tại, sự kết hợp của erlotinib cộng với hóa trị liệu tuyến đầu nên được xem là thử nghiệm và tập trung vào việc xác định tiêu chí lựa chọn bệnh nhân hoặc cải thiện trình tự. Thật không may, giống như các nghiên cứu về erlotinib cộng với hóa trị liệu trong các quần thể không được chọn, các nghiên cứu về tác nhân đơn lẻ erlotinib đầu tiên đã gây thất vọng cho đến nay. Thử nghiệm ECOG 3503 hoàn thành gần đây về erlotinib dòng đầu tiên đã tìm cách thu thập dữ liệu bổ sung để lựa chọn bệnh nhân ( Kolesar et al 2007). Nghiên cứu này đã thu nhận 118 bệnh nhân đủ điều kiện được điều trị đầu tay bằng erlotinib cho NSCLC giai đoạn tiến triển. Bệnh nhân được bắt đầu ở mức 150 mg mỗi ngày và tăng dần sau mỗi 2 tuần đến liều tối đa 250 mg mỗi ngày khi dung nạp với phát ban là tiêu chí chính. Tỷ lệ đáp ứng là 7% với thời gian sống trung bình là 7,9 tháng. Phát ban có tương quan với khả năng sống sót được cải thiện, nhưng không theo thống kê.

Một nghiên cứu giai đoạn II đánh giá vai trò của erlotinib tác nhân đơn lẻ trong điều trị đầu tay cho bệnh nhân NSCLC giai đoạn III đã ghi nhận 53 bệnh nhân và báo cáo ORR là 22,7% và tỷ lệ kiểm soát bệnh là 52,8% ( Giaccone et al 2006). Thời gian trả lời trung bình cho những người trả lời là 11 tháng. Không bao giờ những người hút thuốc phản ứng tốt hơn với hệ điều hành 1 năm là 54% và thời gian sống trung bình là 13 tháng. Thời gian sống sót trung bình cho tất cả bệnh nhân trong thử nghiệm là 13 tháng. Như đã nêu trước đây, hệ điều hành trung bình trong E 4599 là 12,3 tháng với sự kết hợp hóa trị và bevacizumab. Trong nghiên cứu erlotinib tác nhân duy nhất, các yếu tố sau tương quan với tỷ lệ sống trung bình tốt hơn: độc tính da độ 2/3 (19,7 tháng so với 2,7 tháng ở độ 0), ung thư biểu mô phế quản (BAC) hoặc ung thư tuyến adenocarcinoma, tuổi <70 erlotinib, đột biến EGFR (20 mo so với 12,6 mo ở kiểu hoang dã) và kiểu hoang dã KRAS (20 mo so với 5,7 mo ở các thể đột biến). Phản ứng cao hơn đã được nhìn thấy trong mô học adenocarcinoma và BAC và không bao giờ hút thuốc.

Thử nghiệm Jackman tập trung vào bệnh nhân cao tuổi và 80 bệnh nhân> 70 tuổi bị NSCLC tiên tiến hoặc di căn được điều trị bằng erlotinib hàng ngày đầu tiên 150 mg ( Jackman et al 2007) cho đến khi bệnh tiến triển. Độc tính chủ yếu là phát ban cấp 1 hoặc 2 và tiêu chảy. Mười hai bệnh nhân (15%) đã được loại bỏ khỏi nghiên cứu thứ phát do tác dụng phụ trong đó có một trường hợp tử vong. Tỷ lệ kiểm soát bệnh là 51% bao gồm 10% PR. Thời gian sống sót trung bình của tất cả bệnh nhân là 10,9 tháng với hệ điều hành 2 năm là 19%. Điều thú vị là tất cả các bệnh nhân bị đột biến gen EGFR đều kiểm soát bệnh với thời gian tiến triển và hệ điều hành kéo dài. Đột biến EGFR là phổ biến hơn ở những bệnh nhân có tiền sử hút thuốc lá <15 năm. Sáu bệnh nhân bị đột biến KRAS đã không đáp ứng và có kết quả xấu. Không có bệnh nhân nào có cả đột biến KRAS và EGFR. Yếu tố khác tương quan với đáp ứng và khả năng sống sót tốt hơn là sự phát triển của phát ban liên quan đến erlotinib.

Gần đây, một thử nghiệm ngẫu nhiên giai đoạn II đã được báo cáo so sánh erlotinib đơn thuốc đầu tiên (n = 52) với hóa trị liệu carboplatin / paclitaxel (n = 51) ở bệnh nhân NSCLC giai đoạn tiến triển với tình trạng hiệu suất ECOG là 2 (PS 2) ( Lilenbaum và cộng sự 2006). Tỷ lệ đáp ứng với erlotinib so với hóa trị liệu lần lượt là 2% và 12%. Hệ điều hành trung bình tốt hơn với hóa trị liệu cũng như cải thiện chứng đau ngực. Tuy nhiên, không có sự khác biệt đáng kể trong các thông số QoL khác giữa hai nhóm. Điều thú vị là không có bệnh nhân nào trong số 9 bệnh nhân ở nhánh erlotinib bị đột biến gen EGFR, trong khi đó, 3 trong số 11 bệnh nhân bị đột biến KRAS. Số lượng bệnh nhân được thử nghiệm là quá ít so với bất kỳ kết luận có ý nghĩa nào về mối quan hệ của các đột biến này với kết quả của nghiên cứu này. Nhìn chung, nghiên cứu ngẫu nhiên giai đoạn II này cho thấy rằng hóa trị liệu có thể được đưa ra một cách an toàn cho bệnh nhân có PS là 2 và tỷ lệ đáp ứng tốt hơn so với erlotinib tác nhân đơn lẻ.

Dữ liệu với erlotinib tác nhân đơn hàng đầu tiên bị hạn chế, và nó không nên được coi là một cách tiếp cận tiêu chuẩn. Các thử nghiệm đang diễn ra ở các quần thể được chọn có cảm giác có khả năng đáp ứng cao hơn, hoặc có nguy cơ tăng độc tính rõ ràng được bảo hành. Có nhiều nghiên cứu pha II đang diễn ra và một số báo cáo ở những bệnh nhân được lựa chọn theo tiêu chí lâm sàng (không bao giờ hút thuốc) và hoặc tiêu chí phân tử (đột biến EGFR, hoặc biểu hiện quá mức EGFR) ( Inoue et al 2006 ; Paz-Ares et al 2006 ; Sequist et al 2007 ). Ngoài ra, một thử nghiệm ở Châu Âu giai đoạn III trên 300 bệnh nhân đã chọn ngẫu nhiên phụ nữ không bao giờ hút thuốc hóa trị liệu hoặc erlotinib như một tác nhân duy nhất như liệu pháp đầu tay.

Thuốc erlotinib được dùng ở các giai đoạn khác của bệnh

Đánh giá này tập trung vào erlotinib trong NSCLC giai đoạn tiên tiến, nhưng loại thuốc này cũng đang được nghiên cứu trong các giai đoạn trước của bệnh. Một thử nghiệm bổ trợ đang diễn ra, RADIANT, được mở rộng trên toàn thế giới cho những bệnh nhân bị NSCLC ở giai đoạn I II II đã hồi phục, những người có bằng chứng về biểu hiện quá mức của EGFR bởi IHC hoặc FISH. Bệnh nhân đủ điều kiện sẽ được chọn ngẫu nhiên 2 năm erlotinib hoặc theo dõi, sau khi hoàn thành hóa trị liệu bổ trợ theo quyết định của bác sĩ điều trị. Các thử nghiệm điều trị bổ trợ Neo với erlotinib cũng đã được thực hiện, chủ yếu đánh giá các thay đổi phân tử trong khối u dự đoán đáp ứng.

Việc thăm dò thêm về thuốc trong bệnh tiến triển cục bộ đang được tiến hành thận trọng với kết quả đáng ngạc nhiên và đáng thất vọng của SWOG 0023 với gefitinib. SWOG 0023 ghi danh bệnh nhân mắc NSCLC giai đoạn IIIB và điều trị cho họ bằng hóa trị và xạ trị, sau đó là hóa trị liệu củng cố, sau đó là ngẫu nhiên hóa với gefitinib hoặc giả dược ( Kelly và cộng sự 2007 ). Các kết quả đáng ngạc nhiên cho thấy tỷ lệ sống sót giảm khi bổ sung gefitinib, chủ yếu là do tử vong do ung thư quá mức ở cánh tay đó. Những kết quả này rõ ràng đã làm giảm sự nhiệt tình trong nghiên cứu sâu hơn về EGFR-TKIs sau khi hoàn thành hóa trị và xạ trị cho bệnh tiến triển cục bộ. Họ nói với sự thận trọng trong môi trường bổ trợ, nhưng thử nghiệm RADIANT vẫn là một nghiên cứu quan trọng.

Chất lượng cuộc sống của bệnh nhân khi dùng thuốc Erlotinib

Một trong những ưu điểm chính của erlotinib so với hóa trị liệu là chất lượng cuộc sống (QoL). Cải thiện QoL đã được đánh giá trong thử nghiệm BR.21 ( Shepherd et al 2005 ) bằng cách sử dụng tổ chức châu Âu để nghiên cứu và điều trị ung thư (EORTC) Câu hỏi QQL QQL và mô-đun phổi QLQ-LC13 ( Bezjak et al 2006 ). Điểm cuối của phân tích QoL là xác định thời gian trở nên tồi tệ hơn khi ho, khó thở và đau. Những bệnh nhân đang dùng erlotinib có thời gian lâu hơn để giảm các triệu chứng và cải thiện 34% có thể cải thiện 34% trong các triệu chứng liên quan đến ung thư phổi. QoL cải thiện 9% (p <0,0001) ở những bệnh nhân đang dùng erlotinib.

QoL cũng được đo trong thử nghiệm giai đoạn II ban đầu với thuốc và tỷ lệ mắc các triệu chứng ung thư phổi bao gồm mệt mỏi, ho và khó thở sau khi erlotinib được bắt đầu ở 57 bệnh nhân trong nghiên cứu ( Perez-Soler et al 2004 ).

Dự đoán đáp ứng với erlotinib

Chúng ta đang bước vào kỷ nguyên của y học cá nhân hóa, với hy vọng rằng chúng ta có thể dự đoán trước được những tác nhân nào sẽ tốt nhất cho từng bệnh nhân. Mặc dù tiến bộ đang được thực hiện với các tác nhân hóa trị liệu truyền thống, chúng ta gần với thực tế này hơn với các tác nhân nhắm mục tiêu mới hơn, đặc biệt là erlotinib. Phát hiện biểu hiện EGFR và các đột biến cụ thể trong gen cho phép lựa chọn bệnh nhân có khả năng hưởng lợi nhiều nhất từ ​​thuốc.

Thụ thể EGFR

Thụ thể EGFR đã được phát hiện trong biểu mô phế quản của những người nghiện thuốc lá nặng có nguy cơ phát triển ung thư phổi ( Franklin et al 2002 ). Mức độ biểu hiện của EGFR có thể được đánh giá bằng hóa mô miễn dịch (IHC) và số bản sao gen EGFR bằng huỳnh quang trong lai tạo tại chỗ (FISH). Hirsch và các đồng nghiệp đã đánh giá 183 mẫu khối u NSCLC bằng IHC và FISH ( Hirsch et al 2003 ). Biểu hiện quá mức của EGFR được quan sát thấy ở 62% bệnh nhân mắc NSCLC bị ung thư biểu mô tế bào vảy, mô học phổ biến nhất liên quan đến biểu hiện cao. Mức độ biểu hiện không tương quan với tỷ lệ sống, giai đoạn, tuổi, giới tính hoặc hút thuốc. Các khối u biệt hóa tốt có mức độ biểu hiện EGFR cao hơn so với các khối u biệt hóa kém.

Gen EGFR nằm trên nhiễm sắc thể 7p12 và Hirsch đã tìm thấy 4 mẫu FISH chính trong 183 mẫu khối u được thử nghiệm ( Hirsch et al 2003 ). Mức độ biểu hiện EGFR thấp của IHC có liên quan đến 2 mẫu FISH sau: phân chia cân bằng (gen EGFR bằng nhau và chr 7) và trisomy cân bằng (tăng mức độ thấp tương tự ở cả gen EGFR và chr 7). Mức độ biểu hiện EGFR cao có liên quan đến đa hình cân bằng (mức tăng cao tương tự ở gen EGFR và chr 7) và khuếch đại gen EGFR (tăng gen không cân bằng của gen EGFR). Những mẫu FISH này không tương quan với đặc điểm của bệnh nhân. Một bản sao gen thấp có liên quan đến mô học tế bào không vảy.

Trong một nghiên cứu khác sử dụng công nghệ FISH, 42 mẫu NSCLC nhỏ từ các bệnh nhân được điều trị bằng gefitinib đã được kiểm tra bằng EGFR bởi FISH và tìm đột biến ở EGFR ( Daniele et al 2007 ). DNA được trích xuất và giải trình tự bằng PCR. EGFR được khuếch đại và đánh giá tình trạng đột biến và số lượng bản sao gen. Bảy trong số 7 bệnh nhân (100%) bị đột biến EGFR (6 ở Exon 19 và 1 ở Exon 21) đã phản ứng với gefitinib so với 5 trên 35 (14%) mà không bị đột biến (p <0,0001). Phân tích FISH đã có thể phát hiện sự gia tăng gen EGFR và số lượng bản sao nhiễm sắc thể 7 tương quan với các đột biến EGFR cụ thể. Trong một nghiên cứu khác của gefitinib, 102 mẫu khối u NSCLC đã được FISH đánh giá về số lượng bản sao gen ( Cappuzzo et al 2005). Khuếch đại gen EGFR và một polysomy cao có liên quan đến đáp ứng tốt hơn, TTP và HĐH (18,7 tháng so với 7 tháng). Ngoài ra, các đột biến EGFR, bằng cách giải trình tự DNA, đã được chứng minh là có liên quan đến phản ứng tốt hơn và TTP nhưng không phải là HĐH.

Trong một báo cáo gần đây về bệnh nhân mắc BAC, khuếch đại gen kết hợp với đột biến EGFR (exon 19, 21) đã được chứng minh là yếu tố dự báo mạnh về đáp ứng với erlotinib ( Miller et al 2006 ). Bệnh nhân có cả đột biến kích hoạt EGFR và khuếch đại gen có tỷ lệ đáp ứng 90% và hệ điều hành trung bình là 35 tháng. So sánh, bệnh nhân không có đột biến và không khuếch đại gen có tỷ lệ đáp ứng 4% và hệ điều hành trung bình là 15 tháng.

Trong nghiên cứu BR.21, biểu hiện EGFR trong nhóm được điều trị bằng erlotinib có liên quan đến phản ứng tốt hơn mà không có lợi thế sống sót ( Tsao et al 2005 ). Do đó, biểu hiện EGFR chỉ bằng IHC dường như không hữu ích trong việc dự đoán khả năng sống sót sau khi điều trị bằng erlotinib. Tuy nhiên, phân tích FISH từ BR.21 đã cho thấy một lợi ích đáng chú ý trong việc sống sót đối với các bệnh nhân dương tính với EGFR FISH so với các bệnh nhân âm tính FISH (p = 0,002).

Gần đây, có ý kiến ​​cho rằng các khối u NSCLC từ các quần thể phương Tây âm tính với EGFR của FISH và IHC không đáp ứng với gefitinib ( Hirsch et al 2007 ). Trong nghiên cứu này, bệnh nhân có khối u dương tính EGFR của cả FISH và IHC có thời gian sống trung bình là 21 tháng so với 6 tháng với khối u âm tính FISH và IHC. Kết quả tương tự đã được tìm thấy trong thử nghiệm ONCOBELL điều trị bệnh nhân NSCLC có khối u dương tính với EGFR với gefitinib ( Cappuzzo et al 2007). FISH là một phương thức chẩn đoán chính xác hơn cho lựa chọn bệnh nhân EGFR-TKI, hơn IHC. Nghiên cứu gần đây của TRUST, truy cập mở châu Âu erlotinib, cũng xác nhận lợi ích gia tăng của FISH so với IHC. Bệnh nhân có khối u dương tính EGFR IHC có HR cho tỷ lệ sống là 0,75, p = 0,1, nhưng những người có khối u dương tính FISH có HR cho tỷ lệ sống 0,53, p = 0,02 ( Schneider et al 2007 ). Mặc dù có sự phù hợp cao với tính tích cực của EGFR bởi FISH và IHC trong nghiên cứu này (93%) ( Laack et al 2007 ). Khả năng biểu hiện quá mức của EGFR bằng phân tích FISH để dự đoán đáp ứng với EGFR-TKIs đã được chứng minh rõ ràng nhưng cuộc tranh luận về sức mạnh tương đối của phân tích FISH so với phân tích đột biến của EGFR đang diễn ra.

Đột biến EGFR

Các phản ứng phi thường thấy ở một số ít bệnh nhân đã khiến các nhà điều tra đưa ra chuỗi EGFR và một số đột biến kích hoạt đã được xác định. Điều này ban đầu được nhìn thấy vào năm 2004 khi hai nhóm đồng thời công bố một loạt bệnh nhân nhỏ có phản ứng tuyệt vời với gefitinib với các đột biến cụ thể trong EGFR. Paez và các đồng nghiệp đã kiểm tra khối u từ 119 bệnh nhân NSCLC của Nhật Bản và da trắng được điều trị bằng gefitinib ( Paez et al 2004 ). Đột biến soma được tìm thấy ở 5 trong số 5 người trả lời và 0 trong số 4 người không trả lời (p = 0,0027). Hầu hết các đột biến được tìm thấy ở phụ nữ Nhật Bản với ung thư biểu mô tuyến. Trong một báo cáo của Lynch, 8 trong số 9 người trả lời gefitinib có đột biến miền TK so với 0 trong số 7 người không trả lời ( Lynch 2004). Tất cả các loại bỏ axit amin đã được nhìn thấy ở exon 19 trong khi sự thay thế ở exon 18 và 21. Các khối u với các đột biến soma này có tiên lượng tốt hơn ( Bunn et al 2002 ) và thường liên quan đến việc không bao giờ hút thuốc, chủng tộc châu Á, giới tính nữ và mô học ung thư tuyến . Trong một nghiên cứu, 7 trong số 15 người không hút thuốc có đột biến so với 4 trong số 81 người hút thuốc (p = 0,0001) ( Pao et al 2004 ). Hơn nữa, đột biến EGFR đã được báo cáo là phổ biến hơn ở những người hút thuốc nhẹ ( Jackman et al 2006 ; Sequist et al 2007 ). Trong một nghiên cứu, 68 trong số 278 (24%) bệnh nhân có đột biến soma EGFR ( Sequist et al 2007). Sự hiện diện của đột biến tương quan với lịch sử hút thuốc với khả năng đột biến giảm 5% với lịch sử hút thuốc mỗi năm. Các khối u đột biến EGFR đáp ứng tốt hơn với EGFR-TKI nhưng không phải là hóa trị.

Trong nghiên cứu phân tích đột biến BR.21, 40 trong số 177 (23%) mẫu dương tính với đột biến ở exons 18 2121 ( Tsao et al 2005 ). Đột biến EGFR được tìm thấy ở các mức độ khác nhau trong các nhóm nhỏ sau: nam (22%), nữ (24%), người châu Á (50%), người không phải người châu Á (21%), không bao giờ hút thuốc (31%) và ung thư tuyến (28%) ). Trong thử nghiệm này đáng ngạc nhiên, sự hiện diện của các đột biến không tương quan với đáp ứng hoặc sống sót ngay cả ở những bệnh nhân có đột biến 19 hoặc 21 exon cổ điển. Điều này được cho là do số lượng thấp bệnh nhân dương tính với đột biến trong nghiên cứu này. Có một xu hướng về tỷ lệ đáp ứng tốt hơn ở những người có đột biến, nhưng không có ý nghĩa thống kê. Trong một nghiên cứu khác, tất cả các bệnh nhân bị đột biến gen EGFR đều được kiểm soát bệnh với thời gian tiến triển và hệ điều hành kéo dài ( Jackman et al 2007). Những kết quả này cũng được thấy trong một nghiên cứu của Cappuzzo, ngoại trừ lợi thế sinh tồn không có ý nghĩa thống kê ( Cappuzzo et al 2005 ). Có rất nhiều điều cần tìm hiểu về những đột biến này, đặc biệt là khi các nhà điều tra BR.21 tìm thấy 24 đột biến mới không được mô tả trước đây. Phần lớn các đột biến kích hoạt là 3 loại trội, xóa trong exon 19, chèn vào exon 20 hoặc đột biến điểm đơn L858R. Một báo cáo khác xác nhận rằng E746_A750 exon 19 xóa và đột biến tên lửa L858R là đột biến EGFR phổ biến nhất ( Janne et al 2005 ). Điều quan trọng cần lưu ý là miền tyrosine kinase được mã hóa bởi exon 18 Tắt24 và các đột biến EGFR chỉ được tìm thấy trong miền này ( Paez et al 2004 ; Pao et al 2004).

Nhiều dữ liệu gần đây đã tập trung vào những bệnh nhân bị đột biến đã biết ở EGFR, những người ban đầu phản ứng và sau đó trở nên kháng với erlotinib. Đột biến thứ cấp đã được xác định ở một số bệnh nhân này, chủ yếu ở vị trí T790M ( Vikis et al 2007 ). Biểu hiện quá mức của MET cũng đã được xác định ở những bệnh nhân khác ban đầu đáp ứng với EGFR-TKI và sau đó trở nên kháng thuốc ( Engman et al 2007 ). Một số TKI mới đang được phát triển để vượt qua sự kháng cự trong cài đặt này.

Các gen khác

KRAS là hạ lưu của EGFR và đột biến của nó đã được chứng minh là ảnh hưởng đến hiệu quả của erlotinib. Trong thử nghiệm TRIBUTE, DNA đã được trích xuất từ ​​các mẫu khối u và exon EGFR 18 1821 và KRAS exon 2 được khuếch đại ( Eberhart et al 2005 ). Chỉ có 12,7% các khối u có đột biến EGFR được chuyển thành tỷ lệ đáp ứng tốt hơn với sự kết hợp hóa trị và erlotinib. Trong nghiên cứu này, đột biến EGFR được tìm thấy là yếu tố tiên lượng thuận lợi ở bệnh nhân mắc NSCLC. Tỷ lệ đáp ứng tổng thể với hóa trị và erlotinib là 53% so với 21% chỉ với hóa trị. Tuy nhiên, những bệnh nhân bị đột biến KRAS đã làm rất kém khi bổ sung erlotinib trong thử nghiệm này. Trong một nghiên cứu BAC, đột biến KRAS có liên quan đến sự đề kháng với erlotinib ( Miller et al 2006). Các đột biến KRAS và đột biến EGFR thường loại trừ lẫn nhau ( Tam et al 2006 ; Bae et al 2007 ; Mounawar et al 2007 ). Nghiên cứu erlotinib truy cập mở TRUST gần đây ở châu Âu cũng cho thấy KRAS có liên quan đến giảm tỷ lệ sống, mặc dù không có ý nghĩa thống kê ( Schneider et al 2007 ).

Phosphorylated MAP kinase cũng tham gia vào con đường truyền tín hiệu EGFR đang được nghiên cứu cũng như là một yếu tố dự đoán đáp ứng với EGFR-TKIs.

Read More

Thuốc Sorafenib Tablet IP điều trị ung thư biểu mô tế bào gan

Thuốc Sorafenib Tablet IP điều trị ung thư biểu mô tế bào gan

Thuốc Sorafenib là một chất ức chế multikinase hoạt động bằng đường uống với hoạt động chống khối u. Nó gần đây đã được phê duyệt ở Mỹ và EU để điều trị bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan. Uống sorafenib 400 mg hai lần mỗi ngày giúp cải thiện đáng kể tỷ lệ sống sót ở bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan tiến triển trong thử nghiệm ngẫu nhiên, mù đôi, đa trung tâm, giai đoạn III (n = 602); thời gian sống sót trung bình là 10,7 tháng với sorafenib và 7,9 tháng với giả dược. Ngoài ra, thời gian tiến triển trung bình dài hơn đáng kể ở những bệnh nhân dùng sorafenib so với những người dùng giả dược (5,5 so với 2,8 tháng). Điều trị kết hợp với sorafenib uống 400 mg hai lần mỗi ngày và doxorubicin tiêm tĩnh mạch có tiềm năng trong điều trị bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan tiến triển, theo kết quả ngẫu nhiên, mù đôi, nghiên cứu pha II (n = 96). Mặc dù việc bổ sung sorafenib vào doxorubicin không làm chậm đáng kể thời gian tiến triển, thời gian sống trung bình của tổng thể sống sót và sống sót không tiến triển dài hơn đáng kể với sorafenib cộng với doxorubicin so với chỉ dùng doxorubicin. Đơn trị liệu bằng sorafenib uống 400 mg hai lần mỗi ngày thường được dung nạp tốt ở bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan tiến triển, với một hồ sơ tác dụng phụ có thể kiểm soát được.

Sorafenib (Nexavar) là một chất ức chế multikinase hoạt động bằng đường uống được EU phê chuẩn để điều trị ung thư biểu mô tế bào gan. Đơn trị liệu bằng sorafenib kéo dài thời gian sống sót chung và trì hoãn thời gian tiến triển ở bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan tiến triển, những người không phải là ứng cử viên cho điều trị có khả năng chữa khỏi hoặc hóa trị liệu qua da. Sorafenib thường được dung nạp tốt ở bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan tiến triển. Do đó, sorafenib đại diện cho một tiến bộ quan trọng trong điều trị ung thư biểu mô tế bào gan tiến triển và là tiêu chuẩn chăm sóc mới cho tình trạng này. Bi-aryl urea sorafenib là một chất ức chế multikinase đường uống, ức chế thụ thể tyrosine kinase bề mặt tế bào (ví dụ thụ thể yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu và thụ thể beta-yếu tố tăng trưởng có nguồn gốc tiểu cầu) và serine / threonine nội bào hạ lưu (ví dụ: Raf-1, B-Raf loại hoang dã và B-Raf đột biến); những kinase này có liên quan đến sự tăng sinh tế bào khối u và sự hình thành khối u. Trong ống nghiệm, sự ức chế phụ thuộc vào liều của sự tăng sinh tế bào và cảm ứng apoptosis đã được nhìn thấy với sorafenib trong các dòng tế bào ung thư tế bào gan ở người. Sorafenib đã chứng minh hoạt động chống ung thư phụ thuộc vào liều trong một mô hình xenogine Murine của ung thư biểu mô tế bào gan ở người. Nồng độ trong huyết tương ở trạng thái ổn định đã đạt được trong vòng 7 ngày ở những bệnh nhân có khối u rắn tiên tiến, chịu nhiệt được dùng sorafenib hai lần mỗi ngày. Chuyển hóa của sorafenib xảy ra chủ yếu ở gan và được trung gian thông qua cytochrom P450 (CYP) 3A4 và uridine diphosphate glucuronosyltransferase 1A9. Trong ung thư biểu mô tế bào gan tiến triển, sự khác biệt về dược động học sorafenib giữa bệnh nhân Child-Pugh A và B không được coi là có ý nghĩa lâm sàng. Sorafenib có thể được liên kết với các tương tác thuốc. Ví dụ, phơi nhiễm sorafenib đã giảm trung bình 37% khi sử dụng đồng thời thuốc cảm ứng CYP3A4 rifampicin (rifampin); nồng độ sorafenib cũng có thể bị giảm bởi các chất gây cảm ứng CYP3A4 khác. Đơn trị liệu bằng sorafenib uống 400 mg hai lần mỗi ngày kéo dài thời gian sống trung bình kéo dài và trì hoãn thời gian trung bình tiến triển ở bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan tiến triển, theo kết quả của hai trường hợp ngẫu nhiên, mù đôi, kiểm soát giả dược, đa trung tâm, thử nghiệm giai đoạn III (thử nghiệm SHARP và thử nghiệm châu Á-Thái Bình Dương). Không có sự khác biệt đáng kể giữa người nhận sorafenib và giả dược trong thời gian trung bình cho tiến triển triệu chứng trong cả hai thử nghiệm. Phần lớn bệnh nhân tham gia trong các thử nghiệm này là Child-Pugh A. Điều trị kết hợp với sorafenib cộng với doxorubicin đã không trì hoãn thời gian trung bình để tiến triển đến một mức độ đáng kể so với doxorubicin đơn độc ở bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan tiến triển, theo kết quả của một thử nghiệm ngẫu nhiên, mù đôi, giai đoạn II. Tuy nhiên, thời gian sống trung bình của tổng thể sống sót và sống sót không tiến triển dài hơn đáng kể ở những bệnh nhân dùng sorafenib cộng với doxorubicin so với những người chỉ dùng doxorubicin. Điều trị kết hợp với sorafenib cộng với tegafur / uracil hoặc mitomycin cũng cho thấy tiềm năng trong ung thư biểu mô tế bào gan tiến triển, theo kết quả của các thử nghiệm không thành phần. Đơn trị liệu bằng sorafenib uống thường được dung nạp tốt ở bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan tiến triển, với một tác dụng phụ có thể kiểm soát được; tiêu chảy và phản ứng da bàn tay luôn là những tác dụng phụ liên quan đến thuốc thường gặp nhất trong các thử nghiệm lâm sàng. Trong thử nghiệm của SHARP, các tác dụng phụ liên quan đến thuốc ở mọi cấp độ xảy ra ở sorafenib nhiều hơn đáng kể so với người dùng giả dược bao gồm tiêu chảy, phản ứng da bàn tay, chán ăn, rụng tóc, giảm cân, khô da, đau bụng, thay đổi giọng nói và 'khác' da liễu sự kiện. Một hồ sơ dung nạp tương tự đã được nhìn thấy trong thử nghiệm châu Á-Thái Bình Dương. Như mong đợi khi bổ sung một tác nhân hóa trị liệu, hồ sơ sự kiện bất lợi ở bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan tiến triển đã được điều trị kết hợp với sorafenib cộng với doxorubicin khác biệt với điều trị bằng liệu pháp sorafenib trong thử nghiệm SHARP. Ở những bệnh nhân dùng sorafenib cộng với doxorubicin, các tác dụng phụ thường gặp nhất (tất cả các cấp) bao gồm mệt mỏi, giảm bạch cầu, tiêu chảy, tăng nồng độ bilirubin, đau bụng, phản ứng da bàn tay, rối loạn chức năng thất trái, tăng huyết áp và sốt trung tính.

Hiệu quả và an toàn của sorafenib ở bệnh nhân ở khu vực châu Á - Thái Bình Dương với ung thư biểu mô tế bào gan tiến triển: thử nghiệm ngẫu nhiên, mù đôi, kiểm soát giả dược giai đoạn III.

Lancet Oncol. 2009 tháng 1; 10 (1): 25-34. doi: 10.1016 / S1470-2045 (08) 70285-7. Epub 2008 ngày 16 tháng 12.

LÝ LỊCH:

Hầu hết các trường hợp ung thư biểu mô tế bào gan xảy ra ở khu vực châu Á - Thái Bình Dương, trong đó nhiễm viêm gan B mạn tính là một yếu tố bệnh học quan trọng. Đánh giá hiệu quả và an toàn của các lựa chọn trị liệu mới trong dân số châu Á-Thái Bình Dương là rất quan trọng. Chúng tôi đã thực hiện một thử nghiệm đa quốc gia giai đoạn III, ngẫu nhiên, mù đôi, kiểm soát giả dược để đánh giá hiệu quả và độ an toàn của sorafenib ở những bệnh nhân từ khu vực châu Á - Thái Bình Dương với ung thư tế bào gan tiến triển (không thể phát hiện hoặc di căn).

PHƯƠNG PHÁP:

Từ ngày 20 tháng 9 năm 2005 đến ngày 31 tháng 1 năm 2007, bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan chưa được điều trị toàn thân trước đó và có chức năng gan trẻ em Pugh hạng A, được chỉ định ngẫu nhiên để nhận sorafenib uống (400 mg) hoặc giả dược hai lần mỗi ngày Chu kỳ 6 tuần, với hiệu quả được đo vào cuối mỗi giai đoạn 6 tuần. Các bệnh nhân đủ điều kiện được phân tầng bằng sự hiện diện hoặc vắng mặt của sự xâm lấn mạch máu vĩ mô hoặc lan rộng ngoài cơ thể (hoặc cả hai), tình trạng hiệu suất của Nhóm hợp tác ung thư Đông và khu vực địa lý. Ngẫu nhiên được thực hiện tập trung và theo tỷ lệ 2: 1 bằng hệ thống trả lời bằng giọng nói tương tác. Không có điểm cuối chính được xác định trước; tỷ lệ sống sót chung, thời gian tiến triển (TTP), thời gian tiến triển triệu chứng (TTSP), tỷ lệ kiểm soát bệnh (DCR) và an toàn đã được đánh giá. Phân tích hiệu quả được thực hiện bởi ý định điều trị. Thử nghiệm này được đăng ký với ClinicalTrials.gov, sốNCT00492752 .

KẾT QUẢ:

271 bệnh nhân từ 23 trung tâm ở Trung Quốc, Hàn Quốc và Đài Loan đã được ghi danh vào nghiên cứu. Trong đó, 226 bệnh nhân được phân ngẫu nhiên vào nhóm thử nghiệm (n = 150) hoặc nhóm giả dược (n = 76). Sống sót trung bình là 6,5 tháng (95% CI 5,56-7,56) ở những bệnh nhân được điều trị bằng sorafenib, so với 4,2 tháng (3,75-5,46) ở những người dùng giả dược (tỷ lệ nguy hiểm [HR] 0,68 [95% CI 0,50-0,93]; p = 0,011). TTP trung vị là 2,8 tháng (2,63-3,58) trong nhóm sorafenib so với 1,4 tháng (1,35-1,55) trong nhóm giả dược (HR 0,57 [0,42-0,79]; p = 0,0005). Các tác dụng ngoại ý liên quan đến thuốc cấp 3/4 được báo cáo thường xuyên nhất ở 149 bệnh nhân được đánh giá điều trị bằng sorafenib là phản ứng da bàn tay (HFSR; 16 bệnh nhân [10,7%]), tiêu chảy (chín bệnh nhân [6,0%]) và mệt mỏi (năm bệnh nhân [3,4%]). Các tác dụng phụ phổ biến nhất dẫn đến giảm liều là HFSR (17 bệnh nhân [11,4%]) và tiêu chảy (11 bệnh nhân [7,4%]); những tác dụng phụ này hiếm khi dẫn đến ngưng thuốc.

DIỄN DỊCH:

Sorafenib có hiệu quả trong điều trị ung thư biểu mô tế bào gan tiến triển ở những bệnh nhân từ khu vực châu Á - Thái Bình Dương, và được dung nạp tốt. Được kết hợp với dữ liệu từ thử nghiệm Giao thức ngẫu nhiên đánh giá ung thư tế bào ung thư tế bào gan (saribib), sorafenib dường như là một lựa chọn thích hợp để điều trị ung thư biểu mô tế bào gan tiến triển.

Read More

Dấu hiệu cảnh báo sớm về bệnh ung thư mà chúng ta thường bỏ qua!

Dấu hiệu cảnh báo sớm về bệnh ung thư mà chúng ta thường bỏ qua!

Ung thư đã được coi là một trong những căn bệnh nguy hiểm nhất. Đây là một rối loạn mãn tính không lây nhiễm, gây ra bởi sự tăng trưởng không kiểm soát của các tế bào trong cơ thể con người. Mỗi năm có hơn 7 triệu người không chịu nổi căn bệnh này trên toàn cầu và hơn 12 triệu người được chẩn đoán mắc bệnh ung thư. Hội đồng nghiên cứu y tế Ấn Độ (ICMR), ước tính Ấn Độ sẽ quan sát thấy hơn 8 nghìn ca tử vong và hơn 17 nghìn ca mắc ung thư mới hàng năm vào năm 2020. Tuổi thọ của bệnh nhân ung thư phụ thuộc vào giai đoạn chẩn đoán.

Có một số dạng ung thư cho thấy bất kỳ triệu chứng đáng chú ý nào chỉ ở giai đoạn cuối trong khi có một số triệu chứng tinh tế khác mà nếu chú ý có thể cứu được một mạng sống.

Một số dấu hiệu ung thư phổ biến:

Giảm cân không giải thích được :  Đây là một trong những triệu chứng ung thư đáng chú ý sớm nhất và đặc biệt phổ biến ở bệnh nhân ung thư phổi và vú . Giảm cân đã được quan sát thấy ở hơn 40% bệnh nhân ung thư tại thời điểm chẩn đoán. Mất hơn 10% trọng lượng cơ thể trong vòng 6 tháng hoặc ít hơn có thể là một nguyên nhân gây lo ngại.

Khò khè :  Điều này có liên quan đến ung thư phổi , đây cũng là dạng ung thư phổ biến nhất. Khi đường thở trong phổi bị ép hoặc thu hẹp bởi một khối u, nó sẽ tạo ra âm thanh khò khè trong khi thở.

Nhiễm trùng thường xuyên: Nhiễm trùng thường xuyên và sốt có thể chỉ ra rằng có gì đó không đúng với các cơ quan nội tạng của cơ thể. Điều này có thể là do các tình trạng ung thư như bệnh bạch cầu hoặc ung thư hạch .

Mất cảm giác ngon miệng :  Ung thư ảnh hưởng đến quá trình trao đổi chất của cơ thể, do đó thường dẫn đến mất cảm giác ngon miệng. Đây đặc biệt là một triệu chứng của ung thư ruột kết, dạ dày, buồng trứng và ung thư tuyến tụy .

Máu trong phân / nước tiểu:  Dấu vết máu khi đi qua phân hoặc nước tiểu có thể là triệu chứng của bệnh ung thư. Mặc dù vậy, điều này có thể được quy cho nhiều bệnh nhiễm trùng và điều kiện khác.

Ho mãn tính :  Cúm và ho cùng với các triệu chứng như đau ngực , khàn giọng , sụt cân và mệt mỏi có thể là do ung thư phổi.

Đổ mồ hôi đêm:  Mặc dù mồ hôi ban đêm có thể được quy cho nhiều lý do, nhưng đây cũng là một trong nhiều dấu hiệu cảnh báo sớm của bệnh ung thư.

Triệu chứng ung thư đặc trưng cho nam giới:

Máu trong tinh dịch

Đau khi xuất tinh

Hàng loạt trong tinh hoàn

Triệu chứng ung thư đặc trưng cho phụ nữ:

Núm vú

Khối dưới cánh tay

Chảy máu sau mãn kinh hoặc giữa các thời kỳ

Phát hiện sớm là chìa khóa thành công trong cuộc chiến chống ung thư của bạn. Vì vậy, nếu bạn chứng kiến ​​bất kỳ triệu chứng nào ở trên, hãy tự chẩn đoán sớm nhất. Trong trường hợp bạn có một mối quan tâm hoặc truy vấn, bạn luôn có thể tham khảo ý kiến ​​chuyên gia và nhận câu trả lời cho câu hỏi của bạn!

Tham khảo bài viết: Ung thư phổi tất cả những điều cần biết

Read More

FDA chấp thuận Imfinzi (Durvalumab) đối với một số loại ung thư phổi

FDA chấp thuận Imfinzi (Durvalumab) đối với một số loại ung thư phổi
Ngày 20 tháng 2 năm 2018

Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) đã phê chuẩn Imfinzi (durvalumab) cho những người bị ung thư phổi giai đoạn III (3), những người không thể được điều trị bằng phẫu thuật để loại bỏ khối u của họ. sau khi họ nhận được hóa trị cùng với xạ trị (chemoradiation). Mục tiêu của việc điều trị bằng loại thuốc này là giữ cho căn bệnh ung thư trở nên tồi tệ càng lâu càng tốt.
Lâu nay một số loại ung thư phổi, như ung thư phổi không tế bào nhỏ bệnh nhân có thể được điều trị bằng các thuốc nhắm trúng đích, với các hoạt chất như Erlotinib 150mg ( Thuốc Erlonat, Thuốc Erlocip) hoặc Gefitinib 250mg (Thuốc Geftinat)

Imfinzi đã có mặt trên thị trường để điều trị cho những người bị ung thư bàng quang. Đây là một phần của một loại thuốc miễn dịch mới được gọi là thuốc ức chế điểm kiểm tra. Loại thuốc này, được dùng để tiêm truyền, nhắm vào protein PD-L1, một số tế bào ung thư sử dụng để trốn tránh hệ miễn dịch. Bằng cách ngăn chặn PD-L1, nó giúp các tế bào miễn dịch nhận biết và tấn công các tế bào ung thư.

Sự chấp thuận mới cho Imfinzi dựa trên thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên của 713 người bị ung thư phổi tế bào không giai đoạn III (3) mà ung thư đã không trở nên tồi tệ hơn sau khi họ hoàn thành việc hóa trị, và những khối u không thể được cắt bỏ thông qua phẫu thuật. Mục tiêu của thử nghiệm là đo lường sự sống còn không có tiến triển, đó là khoảng thời gian các khối u không phát triển hoặc lan rộng. Những người nhận được Imfinzi có tỷ lệ sống trung bình không có tiến triển là 16,8 tháng so với 5,6 tháng đối với những người trong cuộc thử nghiệm không nhận được Imfinzi.

Đầu năm nay, Imfinzi đã được chỉ định liệu pháp đột phá và tình trạng xem xét ưu tiên - các chương trình FDA được thiết kế để tăng tốc độ sẵn có của các loại thuốc để điều trị các bệnh nghiêm trọng.

Tác dụng phụ thường gặp của Imfinzi là ho, mệt mỏi, viêm phổi, nhiễm trùng đường hô hấp trên, khó thở và phát ban. Rủi ro nghiêm trọng có thể bao gồm các phản ứng qua trung gian miễn dịch, nơi mà hệ miễn dịch của cơ thể tấn công các tế bào hoặc cơ quan khỏe mạnh. Các nguy cơ khác bao gồm nhiễm trùng và các phản ứng liên quan đến truyền dịch. Imfinzi có thể gây hại cho thai nhi đang phát triển nếu được thực hiện bởi một phụ nữ mang thai.

Imfinzi được tiếp thị bởi AstraZeneca.

Read More

Phương pháp điều trị ung thư bằng liệu pháp nhắm trúng đích

Phương pháp điều trị ung thư bằng liệu pháp nhắm trúng đích

Phương pháp nhắm trúng đích trong điều trị ung thư là phương pháp mà thuốc hoặc các chất khác ngăn chặn sự phát triển và lây lan của ung thư bằng cách can thiệp vào các phân tử cụ thể ("mục tiêu phân tử") có liên quan đến sự phát triển, tiến triển và lây lan của ung thư. Phương pháp điều trị ung thư được nhắm mục tiêu đôi khi được gọi là "thuốc nhắm trúng đích", "liệu pháp nhắm nhắm trúng đích", "thuốc đích" hoặc các tên tương tự.

Các liệu pháp nhắm trúng đích khác với hóa trị liệu trong điều trị ung thư theo nhiều cách:

Liệu pháp nhắm trúng đích tác động trên các mục tiêu phân tử cụ thể có liên quan đến ung thư, trong khi hầu hết các hóa trị liệu tiêu chuẩn hành động trên tất cả các tế bào bình thường và ung thư phân chia nhanh chóng.

Các liệu pháp nhắm trúng đích được lựa chọn hoặc thiết kế có chủ ý để tương tác với mục tiêu của chúng, trong khi nhiều hóa trị liệu tiêu chuẩn được xác định bởi vì chúng tiêu diệt tế bào.

Phương pháp điều trị nhắm trúng đích thường là kìm tế bào (có nghĩa là, chúng ngăn chặn sự phát triển tế bào khối u), trong khi các tác nhân hóa trị liệu chuẩn là độc tế bào (có nghĩa là chúng tiêu diệt tế bào khối u).

Các liệu pháp nhắm trúng đích hiện là trọng tâm của sự phát triển thuốc chống ung thư. Chúng là nền tảng của y học chính xác, một dạng thuốc sử dụng thông tin về gen và protein của một người để phòng ngừa, chẩn đoán và điều trị bệnh.

Phương pháp đích điều trị ung thư đã được Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm (FDA) phê duyệt để điều trị các loại ung thư cụ thể. Những người khác đang được nghiên cứu trong các thử nghiệm lâm sàng (nghiên cứu với người), và nhiều nghiên cứu khác đang được thử nghiệm tiền lâm sàng (nghiên cứu với động vật).

Cơ chế tác dụng của thuốc erlonat

Các mục tiêu cho các liệu pháp điều trị ung thư được xác định là gì?

Sự phát triển của các liệu pháp nhắm trúng đích đòi hỏi phải xác định các mục tiêu tốt - đó là, các mục tiêu đóng một vai trò quan trọng trong sự tăng trưởng và sự sống còn của tế bào ung thư. (Đó là vì lý do này mà các liệu pháp nhắm trúng đích đôi khi được gọi là sản phẩm của thiết kế thuốc "hợp lý".)

Một cách tiếp cận để xác định các mục tiêu tiềm năng là so sánh số lượng protein riêng lẻ trong các tế bào ung thư với các protein trong tế bào bình thường. Các protein có mặt trong tế bào ung thư nhưng không phải là tế bào bình thường hoặc có nhiều tế bào ung thư hơn sẽ là mục tiêu tiềm năng, đặc biệt nếu chúng được biết là tham gia vào sự phát triển hoặc sống sót của tế bào. Một ví dụ về mục tiêu được thể hiện khác biệt này là thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì của con người 2 protein (HER-2). HER-2 được biểu hiện ở mức độ cao trên bề mặt của một số tế bào ung thư. Một số liệu pháp nhắm mục tiêu có tác dụng chống lại HER-2, bao gồm trastuzumab (Herceptin®), được chấp thuận để điều trị một số bệnh ung thư vú và ung thư dạ dày biểu hiện quá mức HER-2.

Một cách tiếp cận khác để xác định các mục tiêu tiềm năng là xác định liệu các tế bào ung thư có tạo ra các protein đột biến (thay đổi) dẫn đến sự tiến triển của bệnh ung thư hay không. Ví dụ, protein tín hiệu tăng trưởng tế bào BRAF hiện diện dưới dạng thay đổi (gọi là BRAF V600E) trong nhiều khối u ác tính. Vemurafenib (Zelboraf®) nhắm mục tiêu dạng đột biến này của protein BRAF và được chấp thuận để điều trị cho những bệnh nhân có khối u ác tính không hoạt động hoặc di căn có chứa protein BRAF thay đổi này.

Các nhà nghiên cứu cũng tìm kiếm những bất thường trong nhiễm sắc thể hiện diện trong tế bào ung thư nhưng không có trong tế bào bình thường. Đôi khi những bất thường nhiễm sắc thể này tạo ra một gen hợp nhất (một gen kết hợp các bộ phận của hai gen khác nhau) có sản phẩm, được gọi là protein tổng hợp, có thể dẫn đến phát triển ung thư. Protein tổng hợp như vậy là những mục tiêu tiềm năng cho các liệu pháp điều trị ung thư được nhắm mục tiêu. Ví dụ, imatinib mesylate (Gleevec®) nhắm vào protein kết hợp BCR-ABL, được tạo thành từ hai phần của hai gen liên kết với nhau trong một số tế bào ung thư bạch cầu và thúc đẩy sự phát triển của các tế bào bạch cầu.

Các liệu pháp nhắm mục tiêu được phát triển như thế nào?

Khi một dấu hiệu nhận biết đã được xác định, bước tiếp theo là phát triển một liệu pháp ảnh hưởng đến mục tiêu theo cách can thiệp vào khả năng thúc đẩy tăng trưởng hoặc sự sống còn của tế bào ung thư. Ví dụ, một liệu pháp nhắm trúng đích có thể làm giảm hoạt động của mục tiêu hoặc ngăn chặn nó liên kết với một thụ thể mà nó thường kích hoạt, trong số các cơ chế khác có thể.

Hầu hết các liệu pháp nhắm trúng đích là phân tử nhỏ hoặc kháng thể đơn dòng. Các hợp chất phân tử nhỏ thường được phát triển cho các mục tiêu nằm bên trong tế bào vì các tác nhân này có thể xâm nhập vào các tế bào tương đối dễ dàng. Kháng thể đơn dòng tương đối lớn và thường không thể xâm nhập vào tế bào, vì vậy chúng chỉ được sử dụng cho các mục tiêu nằm ngoài tế bào hoặc trên bề mặt tế bào.

Ứng cử viên phân tử nhỏ thường được xác định trong những gì được gọi là "màn hình thông lượng cao", trong đó tác động của hàng ngàn hợp chất thử nghiệm trên một protein mục tiêu cụ thể được kiểm tra. Các hợp chất ảnh hưởng đến mục tiêu (đôi khi được gọi là "hợp chất chì") sau đó được biến đổi hóa học để tạo ra nhiều phiên bản liên quan chặt chẽ của hợp chất chì. Các hợp chất liên quan này sau đó được kiểm tra để xác định loại nào hiệu quả nhất và có tác dụng ít nhất đối với các phân tử không nhắm mục tiêu.

Kháng thể đơn dòng được phát triển bằng cách tiêm các động vật (thường là chuột) với các protein mục tiêu tinh khiết, khiến cho động vật tạo ra nhiều loại kháng thể khác nhau đối với mục tiêu. Các kháng thể này sau đó được kiểm tra để tìm ra những kháng thể gắn kết tốt nhất với mục tiêu mà không gắn kết với các protein không nhắm mục tiêu.

Trước khi các kháng thể đơn dòng được sử dụng ở người, chúng được "nhân bản hóa" bằng cách thay thế càng nhiều phân tử kháng thể chuột càng tốt với các phần tương ứng của kháng thể ở người. Nhân bản là cần thiết để ngăn chặn hệ miễn dịch của con người nhận ra kháng thể đơn dòng là "ngoại lai" và phá hủy nó trước khi nó có cơ hội gắn kết với protein mục tiêu của nó. Nhân bản không phải là một vấn đề đối với các hợp chất phân tử nhỏ bởi vì chúng không được cơ thể công nhận là ngoại lai.

Những loại thuốc đích nào được sử dụng để điều trị ung thư?

Nhiều liệu pháp nhắm trúng đích khác nhau đã được phê duyệt để sử dụng trong điều trị ung thư. Các liệu pháp này bao gồm liệu pháp hormon, chất ức chế truyền tín hiệu, bộ điều biến biểu hiện gen, chất gây apoptosis, chất ức chế tạo mạch, miễn dịch và phân tử độc tố. Với các thuốc hiện được lưu hành trên thị trường như Thuốc Erlonat, Thuốc Sorafenat, thuốc Geftinat…

Liệu pháp hormon chậm hoặc ngăn chặn sự phát triển của các khối u nhạy cảm với hormone, đòi hỏi một số hormone nhất định phát triển. Liệu pháp hóc môn hoạt động bằng cách ngăn chặn cơ thể sản sinh ra kích thích tố hoặc bằng cách can thiệp vào hoạt động của kích thích tố. Liệu pháp hormon đã được chấp thuận cho cả ung thư vú và ung thư tuyến tiền liệt.

Các chất ức chế truyền tín hiệu chặn các hoạt động của các phân tử tham gia vào quá trình truyền tín hiệu, quá trình mà một tế bào phản ứng với các tín hiệu từ môi trường của nó. Trong quá trình này, một khi một tế bào đã nhận được một tín hiệu cụ thể, tín hiệu được chuyển tiếp trong tế bào thông qua một loạt các phản ứng sinh hóa mà cuối cùng tạo ra (các) đáp ứng thích hợp. Trong một số bệnh ung thư, các tế bào ác tính được kích thích để phân chia liên tục mà không được nhắc nhở để làm như vậy bởi các yếu tố tăng trưởng bên ngoài. Các chất ức chế truyền tín hiệu can thiệp vào tín hiệu không thích hợp này.

Bộ điều biến biểu hiện gen điều chỉnh chức năng của các protein đóng một vai trò trong việc kiểm soát sự biểu hiện gen.

Các chất gây apoptosis gây ra các tế bào ung thư trải qua một quá trình kiểm soát tế bào chết được gọi là apoptosis. Apoptosis là một phương pháp cơ thể sử dụng để loại bỏ các tế bào không cần thiết hoặc bất thường, nhưng các tế bào ung thư có các chiến lược để tránh apoptosis. Các chất gây apoptosis gây ra có thể xoay quanh những chiến lược này để gây ra cái chết của các tế bào ung thư.

Các chất ức chế tạo mạch chặn sự phát triển của các mạch máu mới thành các khối u (một quá trình gọi là sự hình thành mạch máu khối u). Một nguồn cung cấp máu là cần thiết cho các khối u phát triển vượt quá một kích thước nhất định vì máu cung cấp oxy và chất dinh dưỡng mà các khối u cần cho sự tăng trưởng liên tục. Phương pháp điều trị can thiệp vào sự hình thành mạch máu có thể ngăn chặn sự phát triển khối u. Một số phương pháp điều trị nhắm mục tiêu ức chế sự hình thành mạch gây trở ngại cho tác động của yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu (VEGF), một chất kích thích sự hình thành mạch máu mới. Các chất ức chế tạo mạch khác nhắm vào các phân tử khác kích thích tăng trưởng mạch máu mới.

Read More