Thuốc Sorafenib Tablet IP điều trị ung thư biểu mô tế bào gan

Thuốc Sorafenib Tablet IP điều trị ung thư biểu mô tế bào gan

Thuốc Sorafenib là một chất ức chế multikinase hoạt động bằng đường uống với hoạt động chống khối u. Nó gần đây đã được phê duyệt ở Mỹ và EU để điều trị bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan. Uống sorafenib 400 mg hai lần mỗi ngày giúp cải thiện đáng kể tỷ lệ sống sót ở bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan tiến triển trong thử nghiệm ngẫu nhiên, mù đôi, đa trung tâm, giai đoạn III (n = 602); thời gian sống sót trung bình là 10,7 tháng với sorafenib và 7,9 tháng với giả dược. Ngoài ra, thời gian tiến triển trung bình dài hơn đáng kể ở những bệnh nhân dùng sorafenib so với những người dùng giả dược (5,5 so với 2,8 tháng). Điều trị kết hợp với sorafenib uống 400 mg hai lần mỗi ngày và doxorubicin tiêm tĩnh mạch có tiềm năng trong điều trị bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan tiến triển, theo kết quả ngẫu nhiên, mù đôi, nghiên cứu pha II (n = 96). Mặc dù việc bổ sung sorafenib vào doxorubicin không làm chậm đáng kể thời gian tiến triển, thời gian sống trung bình của tổng thể sống sót và sống sót không tiến triển dài hơn đáng kể với sorafenib cộng với doxorubicin so với chỉ dùng doxorubicin. Đơn trị liệu bằng sorafenib uống 400 mg hai lần mỗi ngày thường được dung nạp tốt ở bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan tiến triển, với một hồ sơ tác dụng phụ có thể kiểm soát được.

Sorafenib (Nexavar) là một chất ức chế multikinase hoạt động bằng đường uống được EU phê chuẩn để điều trị ung thư biểu mô tế bào gan. Đơn trị liệu bằng sorafenib kéo dài thời gian sống sót chung và trì hoãn thời gian tiến triển ở bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan tiến triển, những người không phải là ứng cử viên cho điều trị có khả năng chữa khỏi hoặc hóa trị liệu qua da. Sorafenib thường được dung nạp tốt ở bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan tiến triển. Do đó, sorafenib đại diện cho một tiến bộ quan trọng trong điều trị ung thư biểu mô tế bào gan tiến triển và là tiêu chuẩn chăm sóc mới cho tình trạng này. Bi-aryl urea sorafenib là một chất ức chế multikinase đường uống, ức chế thụ thể tyrosine kinase bề mặt tế bào (ví dụ thụ thể yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu và thụ thể beta-yếu tố tăng trưởng có nguồn gốc tiểu cầu) và serine / threonine nội bào hạ lưu (ví dụ: Raf-1, B-Raf loại hoang dã và B-Raf đột biến); những kinase này có liên quan đến sự tăng sinh tế bào khối u và sự hình thành khối u. Trong ống nghiệm, sự ức chế phụ thuộc vào liều của sự tăng sinh tế bào và cảm ứng apoptosis đã được nhìn thấy với sorafenib trong các dòng tế bào ung thư tế bào gan ở người. Sorafenib đã chứng minh hoạt động chống ung thư phụ thuộc vào liều trong một mô hình xenogine Murine của ung thư biểu mô tế bào gan ở người. Nồng độ trong huyết tương ở trạng thái ổn định đã đạt được trong vòng 7 ngày ở những bệnh nhân có khối u rắn tiên tiến, chịu nhiệt được dùng sorafenib hai lần mỗi ngày. Chuyển hóa của sorafenib xảy ra chủ yếu ở gan và được trung gian thông qua cytochrom P450 (CYP) 3A4 và uridine diphosphate glucuronosyltransferase 1A9. Trong ung thư biểu mô tế bào gan tiến triển, sự khác biệt về dược động học sorafenib giữa bệnh nhân Child-Pugh A và B không được coi là có ý nghĩa lâm sàng. Sorafenib có thể được liên kết với các tương tác thuốc. Ví dụ, phơi nhiễm sorafenib đã giảm trung bình 37% khi sử dụng đồng thời thuốc cảm ứng CYP3A4 rifampicin (rifampin); nồng độ sorafenib cũng có thể bị giảm bởi các chất gây cảm ứng CYP3A4 khác. Đơn trị liệu bằng sorafenib uống 400 mg hai lần mỗi ngày kéo dài thời gian sống trung bình kéo dài và trì hoãn thời gian trung bình tiến triển ở bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan tiến triển, theo kết quả của hai trường hợp ngẫu nhiên, mù đôi, kiểm soát giả dược, đa trung tâm, thử nghiệm giai đoạn III (thử nghiệm SHARP và thử nghiệm châu Á-Thái Bình Dương). Không có sự khác biệt đáng kể giữa người nhận sorafenib và giả dược trong thời gian trung bình cho tiến triển triệu chứng trong cả hai thử nghiệm. Phần lớn bệnh nhân tham gia trong các thử nghiệm này là Child-Pugh A. Điều trị kết hợp với sorafenib cộng với doxorubicin đã không trì hoãn thời gian trung bình để tiến triển đến một mức độ đáng kể so với doxorubicin đơn độc ở bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan tiến triển, theo kết quả của một thử nghiệm ngẫu nhiên, mù đôi, giai đoạn II. Tuy nhiên, thời gian sống trung bình của tổng thể sống sót và sống sót không tiến triển dài hơn đáng kể ở những bệnh nhân dùng sorafenib cộng với doxorubicin so với những người chỉ dùng doxorubicin. Điều trị kết hợp với sorafenib cộng với tegafur / uracil hoặc mitomycin cũng cho thấy tiềm năng trong ung thư biểu mô tế bào gan tiến triển, theo kết quả của các thử nghiệm không thành phần. Đơn trị liệu bằng sorafenib uống thường được dung nạp tốt ở bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan tiến triển, với một tác dụng phụ có thể kiểm soát được; tiêu chảy và phản ứng da bàn tay luôn là những tác dụng phụ liên quan đến thuốc thường gặp nhất trong các thử nghiệm lâm sàng. Trong thử nghiệm của SHARP, các tác dụng phụ liên quan đến thuốc ở mọi cấp độ xảy ra ở sorafenib nhiều hơn đáng kể so với người dùng giả dược bao gồm tiêu chảy, phản ứng da bàn tay, chán ăn, rụng tóc, giảm cân, khô da, đau bụng, thay đổi giọng nói và 'khác' da liễu sự kiện. Một hồ sơ dung nạp tương tự đã được nhìn thấy trong thử nghiệm châu Á-Thái Bình Dương. Như mong đợi khi bổ sung một tác nhân hóa trị liệu, hồ sơ sự kiện bất lợi ở bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan tiến triển đã được điều trị kết hợp với sorafenib cộng với doxorubicin khác biệt với điều trị bằng liệu pháp sorafenib trong thử nghiệm SHARP. Ở những bệnh nhân dùng sorafenib cộng với doxorubicin, các tác dụng phụ thường gặp nhất (tất cả các cấp) bao gồm mệt mỏi, giảm bạch cầu, tiêu chảy, tăng nồng độ bilirubin, đau bụng, phản ứng da bàn tay, rối loạn chức năng thất trái, tăng huyết áp và sốt trung tính.

Hiệu quả và an toàn của sorafenib ở bệnh nhân ở khu vực châu Á - Thái Bình Dương với ung thư biểu mô tế bào gan tiến triển: thử nghiệm ngẫu nhiên, mù đôi, kiểm soát giả dược giai đoạn III.

Lancet Oncol. 2009 tháng 1; 10 (1): 25-34. doi: 10.1016 / S1470-2045 (08) 70285-7. Epub 2008 ngày 16 tháng 12.

LÝ LỊCH:

Hầu hết các trường hợp ung thư biểu mô tế bào gan xảy ra ở khu vực châu Á - Thái Bình Dương, trong đó nhiễm viêm gan B mạn tính là một yếu tố bệnh học quan trọng. Đánh giá hiệu quả và an toàn của các lựa chọn trị liệu mới trong dân số châu Á-Thái Bình Dương là rất quan trọng. Chúng tôi đã thực hiện một thử nghiệm đa quốc gia giai đoạn III, ngẫu nhiên, mù đôi, kiểm soát giả dược để đánh giá hiệu quả và độ an toàn của sorafenib ở những bệnh nhân từ khu vực châu Á - Thái Bình Dương với ung thư tế bào gan tiến triển (không thể phát hiện hoặc di căn).

PHƯƠNG PHÁP:

Từ ngày 20 tháng 9 năm 2005 đến ngày 31 tháng 1 năm 2007, bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan chưa được điều trị toàn thân trước đó và có chức năng gan trẻ em Pugh hạng A, được chỉ định ngẫu nhiên để nhận sorafenib uống (400 mg) hoặc giả dược hai lần mỗi ngày Chu kỳ 6 tuần, với hiệu quả được đo vào cuối mỗi giai đoạn 6 tuần. Các bệnh nhân đủ điều kiện được phân tầng bằng sự hiện diện hoặc vắng mặt của sự xâm lấn mạch máu vĩ mô hoặc lan rộng ngoài cơ thể (hoặc cả hai), tình trạng hiệu suất của Nhóm hợp tác ung thư Đông và khu vực địa lý. Ngẫu nhiên được thực hiện tập trung và theo tỷ lệ 2: 1 bằng hệ thống trả lời bằng giọng nói tương tác. Không có điểm cuối chính được xác định trước; tỷ lệ sống sót chung, thời gian tiến triển (TTP), thời gian tiến triển triệu chứng (TTSP), tỷ lệ kiểm soát bệnh (DCR) và an toàn đã được đánh giá. Phân tích hiệu quả được thực hiện bởi ý định điều trị. Thử nghiệm này được đăng ký với ClinicalTrials.gov, sốNCT00492752 .

KẾT QUẢ:

271 bệnh nhân từ 23 trung tâm ở Trung Quốc, Hàn Quốc và Đài Loan đã được ghi danh vào nghiên cứu. Trong đó, 226 bệnh nhân được phân ngẫu nhiên vào nhóm thử nghiệm (n = 150) hoặc nhóm giả dược (n = 76). Sống sót trung bình là 6,5 tháng (95% CI 5,56-7,56) ở những bệnh nhân được điều trị bằng sorafenib, so với 4,2 tháng (3,75-5,46) ở những người dùng giả dược (tỷ lệ nguy hiểm [HR] 0,68 [95% CI 0,50-0,93]; p = 0,011). TTP trung vị là 2,8 tháng (2,63-3,58) trong nhóm sorafenib so với 1,4 tháng (1,35-1,55) trong nhóm giả dược (HR 0,57 [0,42-0,79]; p = 0,0005). Các tác dụng ngoại ý liên quan đến thuốc cấp 3/4 được báo cáo thường xuyên nhất ở 149 bệnh nhân được đánh giá điều trị bằng sorafenib là phản ứng da bàn tay (HFSR; 16 bệnh nhân [10,7%]), tiêu chảy (chín bệnh nhân [6,0%]) và mệt mỏi (năm bệnh nhân [3,4%]). Các tác dụng phụ phổ biến nhất dẫn đến giảm liều là HFSR (17 bệnh nhân [11,4%]) và tiêu chảy (11 bệnh nhân [7,4%]); những tác dụng phụ này hiếm khi dẫn đến ngưng thuốc.

DIỄN DỊCH:

Sorafenib có hiệu quả trong điều trị ung thư biểu mô tế bào gan tiến triển ở những bệnh nhân từ khu vực châu Á - Thái Bình Dương, và được dung nạp tốt. Được kết hợp với dữ liệu từ thử nghiệm Giao thức ngẫu nhiên đánh giá ung thư tế bào ung thư tế bào gan (saribib), sorafenib dường như là một lựa chọn thích hợp để điều trị ung thư biểu mô tế bào gan tiến triển.

Read More

Phương pháp điều trị ung thư bằng liệu pháp nhắm trúng đích

Phương pháp điều trị ung thư bằng liệu pháp nhắm trúng đích

Phương pháp nhắm trúng đích trong điều trị ung thư là phương pháp mà thuốc hoặc các chất khác ngăn chặn sự phát triển và lây lan của ung thư bằng cách can thiệp vào các phân tử cụ thể ("mục tiêu phân tử") có liên quan đến sự phát triển, tiến triển và lây lan của ung thư. Phương pháp điều trị ung thư được nhắm mục tiêu đôi khi được gọi là "thuốc nhắm trúng đích", "liệu pháp nhắm nhắm trúng đích", "thuốc đích" hoặc các tên tương tự.

Các liệu pháp nhắm trúng đích khác với hóa trị liệu trong điều trị ung thư theo nhiều cách:

Liệu pháp nhắm trúng đích tác động trên các mục tiêu phân tử cụ thể có liên quan đến ung thư, trong khi hầu hết các hóa trị liệu tiêu chuẩn hành động trên tất cả các tế bào bình thường và ung thư phân chia nhanh chóng.

Các liệu pháp nhắm trúng đích được lựa chọn hoặc thiết kế có chủ ý để tương tác với mục tiêu của chúng, trong khi nhiều hóa trị liệu tiêu chuẩn được xác định bởi vì chúng tiêu diệt tế bào.

Phương pháp điều trị nhắm trúng đích thường là kìm tế bào (có nghĩa là, chúng ngăn chặn sự phát triển tế bào khối u), trong khi các tác nhân hóa trị liệu chuẩn là độc tế bào (có nghĩa là chúng tiêu diệt tế bào khối u).

Các liệu pháp nhắm trúng đích hiện là trọng tâm của sự phát triển thuốc chống ung thư. Chúng là nền tảng của y học chính xác, một dạng thuốc sử dụng thông tin về gen và protein của một người để phòng ngừa, chẩn đoán và điều trị bệnh.

Phương pháp đích điều trị ung thư đã được Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm (FDA) phê duyệt để điều trị các loại ung thư cụ thể. Những người khác đang được nghiên cứu trong các thử nghiệm lâm sàng (nghiên cứu với người), và nhiều nghiên cứu khác đang được thử nghiệm tiền lâm sàng (nghiên cứu với động vật).

Cơ chế tác dụng của thuốc erlonat

Các mục tiêu cho các liệu pháp điều trị ung thư được xác định là gì?

Sự phát triển của các liệu pháp nhắm trúng đích đòi hỏi phải xác định các mục tiêu tốt - đó là, các mục tiêu đóng một vai trò quan trọng trong sự tăng trưởng và sự sống còn của tế bào ung thư. (Đó là vì lý do này mà các liệu pháp nhắm trúng đích đôi khi được gọi là sản phẩm của thiết kế thuốc "hợp lý".)

Một cách tiếp cận để xác định các mục tiêu tiềm năng là so sánh số lượng protein riêng lẻ trong các tế bào ung thư với các protein trong tế bào bình thường. Các protein có mặt trong tế bào ung thư nhưng không phải là tế bào bình thường hoặc có nhiều tế bào ung thư hơn sẽ là mục tiêu tiềm năng, đặc biệt nếu chúng được biết là tham gia vào sự phát triển hoặc sống sót của tế bào. Một ví dụ về mục tiêu được thể hiện khác biệt này là thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì của con người 2 protein (HER-2). HER-2 được biểu hiện ở mức độ cao trên bề mặt của một số tế bào ung thư. Một số liệu pháp nhắm mục tiêu có tác dụng chống lại HER-2, bao gồm trastuzumab (Herceptin®), được chấp thuận để điều trị một số bệnh ung thư vú và ung thư dạ dày biểu hiện quá mức HER-2.

Một cách tiếp cận khác để xác định các mục tiêu tiềm năng là xác định liệu các tế bào ung thư có tạo ra các protein đột biến (thay đổi) dẫn đến sự tiến triển của bệnh ung thư hay không. Ví dụ, protein tín hiệu tăng trưởng tế bào BRAF hiện diện dưới dạng thay đổi (gọi là BRAF V600E) trong nhiều khối u ác tính. Vemurafenib (Zelboraf®) nhắm mục tiêu dạng đột biến này của protein BRAF và được chấp thuận để điều trị cho những bệnh nhân có khối u ác tính không hoạt động hoặc di căn có chứa protein BRAF thay đổi này.

Các nhà nghiên cứu cũng tìm kiếm những bất thường trong nhiễm sắc thể hiện diện trong tế bào ung thư nhưng không có trong tế bào bình thường. Đôi khi những bất thường nhiễm sắc thể này tạo ra một gen hợp nhất (một gen kết hợp các bộ phận của hai gen khác nhau) có sản phẩm, được gọi là protein tổng hợp, có thể dẫn đến phát triển ung thư. Protein tổng hợp như vậy là những mục tiêu tiềm năng cho các liệu pháp điều trị ung thư được nhắm mục tiêu. Ví dụ, imatinib mesylate (Gleevec®) nhắm vào protein kết hợp BCR-ABL, được tạo thành từ hai phần của hai gen liên kết với nhau trong một số tế bào ung thư bạch cầu và thúc đẩy sự phát triển của các tế bào bạch cầu.

Các liệu pháp nhắm mục tiêu được phát triển như thế nào?

Khi một dấu hiệu nhận biết đã được xác định, bước tiếp theo là phát triển một liệu pháp ảnh hưởng đến mục tiêu theo cách can thiệp vào khả năng thúc đẩy tăng trưởng hoặc sự sống còn của tế bào ung thư. Ví dụ, một liệu pháp nhắm trúng đích có thể làm giảm hoạt động của mục tiêu hoặc ngăn chặn nó liên kết với một thụ thể mà nó thường kích hoạt, trong số các cơ chế khác có thể.

Hầu hết các liệu pháp nhắm trúng đích là phân tử nhỏ hoặc kháng thể đơn dòng. Các hợp chất phân tử nhỏ thường được phát triển cho các mục tiêu nằm bên trong tế bào vì các tác nhân này có thể xâm nhập vào các tế bào tương đối dễ dàng. Kháng thể đơn dòng tương đối lớn và thường không thể xâm nhập vào tế bào, vì vậy chúng chỉ được sử dụng cho các mục tiêu nằm ngoài tế bào hoặc trên bề mặt tế bào.

Ứng cử viên phân tử nhỏ thường được xác định trong những gì được gọi là "màn hình thông lượng cao", trong đó tác động của hàng ngàn hợp chất thử nghiệm trên một protein mục tiêu cụ thể được kiểm tra. Các hợp chất ảnh hưởng đến mục tiêu (đôi khi được gọi là "hợp chất chì") sau đó được biến đổi hóa học để tạo ra nhiều phiên bản liên quan chặt chẽ của hợp chất chì. Các hợp chất liên quan này sau đó được kiểm tra để xác định loại nào hiệu quả nhất và có tác dụng ít nhất đối với các phân tử không nhắm mục tiêu.

Kháng thể đơn dòng được phát triển bằng cách tiêm các động vật (thường là chuột) với các protein mục tiêu tinh khiết, khiến cho động vật tạo ra nhiều loại kháng thể khác nhau đối với mục tiêu. Các kháng thể này sau đó được kiểm tra để tìm ra những kháng thể gắn kết tốt nhất với mục tiêu mà không gắn kết với các protein không nhắm mục tiêu.

Trước khi các kháng thể đơn dòng được sử dụng ở người, chúng được "nhân bản hóa" bằng cách thay thế càng nhiều phân tử kháng thể chuột càng tốt với các phần tương ứng của kháng thể ở người. Nhân bản là cần thiết để ngăn chặn hệ miễn dịch của con người nhận ra kháng thể đơn dòng là "ngoại lai" và phá hủy nó trước khi nó có cơ hội gắn kết với protein mục tiêu của nó. Nhân bản không phải là một vấn đề đối với các hợp chất phân tử nhỏ bởi vì chúng không được cơ thể công nhận là ngoại lai.

Những loại thuốc đích nào được sử dụng để điều trị ung thư?

Nhiều liệu pháp nhắm trúng đích khác nhau đã được phê duyệt để sử dụng trong điều trị ung thư. Các liệu pháp này bao gồm liệu pháp hormon, chất ức chế truyền tín hiệu, bộ điều biến biểu hiện gen, chất gây apoptosis, chất ức chế tạo mạch, miễn dịch và phân tử độc tố. Với các thuốc hiện được lưu hành trên thị trường như Thuốc Erlonat, Thuốc Sorafenat, thuốc Geftinat…

Liệu pháp hormon chậm hoặc ngăn chặn sự phát triển của các khối u nhạy cảm với hormone, đòi hỏi một số hormone nhất định phát triển. Liệu pháp hóc môn hoạt động bằng cách ngăn chặn cơ thể sản sinh ra kích thích tố hoặc bằng cách can thiệp vào hoạt động của kích thích tố. Liệu pháp hormon đã được chấp thuận cho cả ung thư vú và ung thư tuyến tiền liệt.

Các chất ức chế truyền tín hiệu chặn các hoạt động của các phân tử tham gia vào quá trình truyền tín hiệu, quá trình mà một tế bào phản ứng với các tín hiệu từ môi trường của nó. Trong quá trình này, một khi một tế bào đã nhận được một tín hiệu cụ thể, tín hiệu được chuyển tiếp trong tế bào thông qua một loạt các phản ứng sinh hóa mà cuối cùng tạo ra (các) đáp ứng thích hợp. Trong một số bệnh ung thư, các tế bào ác tính được kích thích để phân chia liên tục mà không được nhắc nhở để làm như vậy bởi các yếu tố tăng trưởng bên ngoài. Các chất ức chế truyền tín hiệu can thiệp vào tín hiệu không thích hợp này.

Bộ điều biến biểu hiện gen điều chỉnh chức năng của các protein đóng một vai trò trong việc kiểm soát sự biểu hiện gen.

Các chất gây apoptosis gây ra các tế bào ung thư trải qua một quá trình kiểm soát tế bào chết được gọi là apoptosis. Apoptosis là một phương pháp cơ thể sử dụng để loại bỏ các tế bào không cần thiết hoặc bất thường, nhưng các tế bào ung thư có các chiến lược để tránh apoptosis. Các chất gây apoptosis gây ra có thể xoay quanh những chiến lược này để gây ra cái chết của các tế bào ung thư.

Các chất ức chế tạo mạch chặn sự phát triển của các mạch máu mới thành các khối u (một quá trình gọi là sự hình thành mạch máu khối u). Một nguồn cung cấp máu là cần thiết cho các khối u phát triển vượt quá một kích thước nhất định vì máu cung cấp oxy và chất dinh dưỡng mà các khối u cần cho sự tăng trưởng liên tục. Phương pháp điều trị can thiệp vào sự hình thành mạch máu có thể ngăn chặn sự phát triển khối u. Một số phương pháp điều trị nhắm mục tiêu ức chế sự hình thành mạch gây trở ngại cho tác động của yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu (VEGF), một chất kích thích sự hình thành mạch máu mới. Các chất ức chế tạo mạch khác nhắm vào các phân tử khác kích thích tăng trưởng mạch máu mới.

Read More